Тривалість ожиріння: Послідовність генома проти послідовності навколишнього середовища

Кліфтон Богардус

1 Філіал епідеміології та клінічних досліджень Фенікса, Національний інститут та діабетично-шлунково-кишкові захворювання, Національний інститут охорони здоров'я

викликає

Бойд Свінберн

2 Школа здоров'я населення, Оклендський університет, Окленд, Нова Зеландія

3 Глобальний центр ожиріння, Університет Дікін, Вікторія, Австралія

Послідовність геному

Багато синдромних та несиндромних форм ожиріння є наслідком одиничних (моногенних) рідкісних генетичних варіантів. В даний час існує близько 79 відомих 1 та 11 форм несиндромного ожиріння 2. Більшість несиндромних ожирінь є результатом моногенетичних змін у генах шляху меланокортину, і найбільш часто ураженим геном є рецептор меланокортину 4 (MC4R). Близько 5% дітей з важким ожирінням та 1% населення з ожирінням у всіх віках є гетерозиготними щодо функціонального варіанту помилки в рецепторі меланокортину 4 (MC4R) 3,4,5. Розмір ефекту моногенного варіанту, що викликає захворювання, як правило, великий, а уражений шлях, як правило, чітко визначений, що робить ці форми ожиріння більш придатними для медикаментозної терапії. Як нещодавній приклад, дві особи з варіантами втрати функції у гені проопріомеланокортину були успішно проліковані новим агоністом MC4R. 6

На відміну від моногенного ожиріння, на поширені форми надмірної ваги або ожиріння безперечно впливають фактори навколишнього середовища/культури/способу життя. Поширеність ожиріння серед населення залежить від округу, за останні десятиліття зросла у всьому світі 7, і мігранти, як правило, відповідають новому культурному середовищу наступних поколінь 8. Мабуть, найбільш переконливим доказом того, що може бути створено обезогенне середовище, є більша поширеність ожирілих собак із ожирінням порівняно з худими власниками 9 .

Але сімейні дослідження також показали, що в будь-якому культурному середовищі індекс маси тіла (ІМТ), як оцінка ожиріння, значно і дуже успадковується. Ранні, тепер класичні та основні дослідження, показали значно більшу подібність ІМТ між потомством та його біологічним препаратом у порівнянні з усиновленими батьками 10. Багато дослідників близнюків та сімей повідомляли про спадковість ІМТ між ними

40–75% 2. Оцінки спадковості, як правило, вищі в близнюкових дослідженнях з багатьох причин, але ці оцінки можуть бути більш надійними, оскільки можливі генетичні фактори ретельніше контролюються, ніж у сімейних дослідженнях. Оцінки спадковості також вищі в молодшому віці та для більш екстремального ожиріння 11 .

Багато поширених (> 5%) та рідкісних/рідкісних однонуклеотидних поліморфізмів (SNP) суттєво асоціюються з ІМТ на основі цільових аналізів генів-кандидатів або досліджень асоціацій без гепотез у цілому (GWAS) 2. Близько 200 SNP в різних ГВАС були пов'язані з ожирінням у багатьох різних, але переважно європейських популяцій. Однак лише близько 3% спадковості можна пояснити ОНП, які на сьогодні відомі як пов'язані з ІМТ 12. На відміну від них, усі

17 мільйонів приписаних SNP, заснованих на послідовностях цілого генома, в значній мірі не пов’язаній вибірці європейської популяції можуть бути враховані

30% спадковості ІМТ 13. Це вказує на те, що більшість, якщо не всі, спадковості ІМТ можна пояснити великою кількістю варіантів геному, особливо припускаючи, що оцінки спадковості можуть бути дещо завищеними 12. Як нещодавно було розглянуто Loos та Janssens 14, ці висновки вказують на те, що хоча ожиріння, як правило, є полігенним розладом, ідентифіковані в даний час ІМТ ІМТ є поганими предикторами ожиріння. Кращим предиктором, ніж генотип SNP, є знання стану батьків/сімейного ожиріння. Отже, корисність і клінічний вплив попередніх та майбутніх великих досліджень ІМТ ІВС не для прогнозування, а для визначення біологічних шляхів, що впливають на масу тіла, що може служити потенційними терапевтичними цілями для ожиріння.

Послідовність середовища

Давно визнано, що ожиріння - це нормальна фізіологічна реакція на ненормальне, патологічне (обезогенне) середовище 15. Дістатись до індексу маси тіла (ІМТ) 30 дуже просто, коли харчове середовище наповнене дешевою, дуже смачною обробленою їжею, а побудоване середовище сприяє автомобілям над активним транспортом. Якщо наша мета - зменшити ожиріння, то навколишнє середовище повинно бути головним напрямком досліджень та дій, оскільки саме в цьому полягає патологія.

Частина причин розбіжностей, зазначених вище, між високими оцінками спадковості при ожирінні та низькою пояснювальною силою ОНП може полягати в тому, що дослідження спадковості не включають широту впливу навколишнього середовища. 16 Спадковість - це частка генетичної дисперсії, поділена на загальну фенотипову дисперсію, і часто не можна зрозуміти, що оцінка стосується конкретної популяції, в конкретному (або вузькому) середовищі, в конкретний момент часу, і передбачається, що існує відсутні взаємодії між генами та середовищами (взаємодія GxE). 17 Великі розбіжності між середовищами та з часом збільшують знаменник, тим самим зменшуючи оцінки спадковості.

Диференціальна експресія генів в одному середовищі (тобто взаємодія GxE), ймовірно, є загальним явищем при ожирінні. Дослідження вивчають нові аспекти біології, такі як епігенетичні, нейроендокринні або кишкові шляхи біоти, щоб пояснити взаємодію GxE. Хоча це дослідження розкриває захоплюючі біологічні механізми, їх найкраще вважати посередниками, за допомогою яких навколишнє середовище впливає на організм, а не є рушіями епідемії ожиріння. 16

Намагання дослідити послідовність геному людини коштували близько 3 мільярдів доларів. Уявіть, якби хоча б частину цих витрат можна було б вкласти у „послідовність” середовища існування людини - тих факторів, які є зовнішніми для людини, але які сильно впливають на поведінку та здоров’я людини. Це дало б нам потужні порівняльні дані щодо цих ключових факторів, таких як склад продуктів харчування, ціни на їжу, маркетинг продуктів харчування, прохідність міст, шкільне харчування, шкільне фізичне виховання тощо. Такі дані в різних географічних регіонах і з часом можуть бути використані для пояснення великих розбіжностей та зміни рівня поширеності ожиріння 16,18, визначення тих факторів, які мають визначити пріоритет для втручання, визначення країн, які мають політику найкращої практики, та оцінки впливу цих заходів. Вимірювання прогресу в діях уряду та приватного сектору також має велике значення.

Це бачення послідовності людського середовища було використано для харчових середовищ міжнародною мережею дослідників харчових продуктів. INFORMAS (Міжнародна мережа досліджень, моніторингу та підтримки неінфекційних хвороб/ожиріння/неінфекційних захворювань 19) була запущена в 2013 році, і на сьогодні 22 країни 20 використовують її протоколи для вимірювання різних аспектів харчового середовища та харчової політики. Перший набір міжнародних порівнянь, який має відбутися у 2018 році, стосуватиметься прогресу уряду щодо харчової політики, складу перероблених харчових продуктів, збуту нездорової їжі для дітей, маркування харчових продуктів та дій харчової промисловості. У деяких країнах, таких як Чилі та Мексика, де реалізується основна продовольча політика, дані INFORMAS допоможуть оцінити вплив цієї політики на харчове середовище.

Хоча обезогенні середовища різноманітні і різняться залежно від чисельності населення, стандартизовані протоколи для вимірювання цих факторів навколишнього середовища, принаймні для харчових продуктів, 19 доступні і застосовуються навіть у країнах з низьким рівнем доходу. 20 Населення на національному або субнаціональному рівні, яке має власні дані щодо власних обезогенних середовищ і яке порівняно з середовищем в інших країнах, добре озброєне для кращої профілактики. Він може діагностувати проблему з точки зору пріоритетних середовищ для дій, може використовувати міжнародні еталони як каталізатор і ціль для результатів, а також може легко виміряти вплив політики чи дій на харчове середовище. Здорове харчування та активне середовище є не тільки опорою для профілактики, але й допомагають людям із ожирінням підтримувати здоровіші дієти та регулярні фізичні навантаження.

Висновки

Основні досягнення досліджень за останні роки стрімко збільшують наше розуміння генетичних, епігенетичних та метаболічних шляхів до ожиріння. Очікується, що це призведе до інноваційних стратегій лікування та профілактики, включаючи нові та кращі фармацевтичні препарати. Дослідження щодо вимірювання, розуміння та впливу на екологічні детермінанти ожиріння набагато більше зароджуються, але вони становлять основу для активізації політики в галузі охорони здоров’я у найближчі десятиліття.

На даний момент ми вважаємо, що з наших сучасних розумінь щодо взаємозв’язків між генами та середовищами можна зробити два чітких висновки. Перший полягає в тому, що як генетичний, так і екологічний вплив є потужним і може легко перемогти особисту силу волі, необхідну для підтримання здорової ваги протягом усього життя в обезогенному середовищі, особливо для тих людей, які вже борються з низькими доходами. Крім того, для людей, які страждають ожирінням, існують енергійні метаболічні реакції, які протидіють спробам схуднення. Закликання людей бути більш відповідальними за свій раціон та фізичну активність є, таким чином, несправедливим і нереальним підходом до зменшення ожиріння. Це призводить до другого висновку: найкращим способом зменшити поширеність ожиріння є його профілактика, особливо у дітей, і в ряді країн з високим рівнем доходу існують ознаки того, що ожиріння серед дітей стискає або зменшується.