Триметоприм

TMP - це синтетичний антибіотик, який зв'язується з ферментом дигідрофолатредуктазою (DHFR), інгібуючи шлях синтезу фолієвої кислоти (Brogden et al., 1982).

Пов’язані терміни:

Плазмідна
Креатинін
Дигідрофолатна редуктаза
Антибіотики
Сульфаметоксазол
Сульфаніламіди
Вкладений ген
Бактерія
кишкова паличка

Завантажити у форматі PDF

Про цю сторінку

Протимікробні засоби

3.3.5.2 Триметоприм

ТМП - це синтетичний антибіотик, який зв'язується з ферментом дигідрофолатредуктазою (DHFR), інгібуючи шлях синтезу фолієвої кислоти (Brogden et al., 1982). Він широко використовується при лікуванні інфекцій сечовивідних шляхів та пневмонії Pneumocystis jiroveci. Однак через широке використання ТМП патогенні штами, стійкі до ТМП, виявились основною клінічною проблемою. Механізм резистентності до TMP включає непроникність клітинної стінки до TMP, альтернативні метаболічні шляхи та вироблення хромосомного або опосередкованого плазмідами TMP-стійкого ферменту DHFR (Huovinen, 1987).

Лікування інфекційних хвороб

Триметоприм

Механізм дії

Триметоприм пригнічує дигідрофолатредуктазу, фермент, який каталізує останній етап синтезу бактеріальної фолієвої кислоти (див. Рис. 4-7).

Клінічне застосування

Триметоприм, хоча і доступний як окремий засіб, рідко застосовується таким чином. Натомість триметоприм майже завжди використовується у комбінації з сульфаметоксазолом для синергетичного ефекту. Цей антибактеріальний засіб також має протималярійні властивості. При самостійному застосуванні триметоприм є бактеріостатичним, але він є бактерицидним у поєднанні з сульфаніламідами. Триметоприм застосовується у комбінації з сульфаніламідами для лікування інфекцій сечовивідних шляхів, простатичних інфекцій, середнього отиту у дітей, елімінації шигел та лікування пневмонії Pneumocystis carinii. У поєднанні з поліміксином В триметоприм також застосовується при гострому кон’юнктивіті. Хоча рідко застосовується окремо через стійкість до бактерій, триметоприм може застосовуватися для лікування неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів, спричинених кишковою паличкою, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, видами Enterobacter та коагулазонегативним стафілококом. Незважаючи на втручання у синтез бактеріальної фолієвої кислоти, пацієнти, які приймають триметоприм (і сульфаніламіди), можуть використовувати добавки фолієвої кислоти, без добавок, що перешкоджають активності антимікробних препаратів.

Опір

Бактерії можуть стати стійкими до триметоприму наступним чином:

Зниження поглинання бактерій

Зміни або мутації дигідрофолатредуктази

Перевиробництво дигідрофолатредуктази

Побічні ефекти

Триметоприм пов’язаний з побічними ефектами, подібними до сульфаніламідів, включаючи свербіж, виразки з боку шлунково-кишкового тракту, гематологічні відхилення та лихоманку. Пацієнти з ВІЛ, які приймають триметоприм, мають надзвичайно високу частоту висипань та лихоманки.

Триметоприм та ко-тримоксазол

Розиглітазон

Триметоприм є селективним інгібітором CYP2C8 in vitro. Розиглітазон переважно метаболізується в печінці за допомогою CYP2C8. Вплив триметоприму на метаболізм розиглітазону in vitro було визначено в об’єднаних мікросомах печінки та в рандомізованому перехресному дослідженні на восьми здорових суб’єктах, які приймали разову дозу розиглітазону 8 мг до та після прийому триметоприму 200 мг на добу протягом 5 днів [319] . Триметоприм суттєво пригнічував метаболізм розиглітазону in vitro і in vivo збільшував AUC розиглітазону на 31% та період напіввиведення на 27%. Також спостерігалося зниження плазмової концентрації метаболітів розиглітазону. Тому триметоприм слід застосовувати з обережністю пацієнтам із діабетом 2 типу, які також приймають розиглітазон.

Сульфонаміди та триметоприм

Механізм дії

Триметоприм зобов’язаний своїй діяльності потужному пригніченню бактеріальної дигідрофолатредуктази, яка є етапом ферменту після етапу синтезу фолієвої кислоти, блокованого сульфаніламідами. Триметоприм у 50 000 - 100 000 разів активніший щодо бактеріальної дигідрофолатредуктази, ніж проти людського ферменту. Триметоприм перешкоджає перетворенню дигідрофолату в тетрагідрофолат, попередник фолієвої кислоти і, зрештою, синтез пурину та ДНК (рис. 33-3). Послідовне блокування того самого шляху біосинтезу сульфаніламідами та триметопримом призводить до високого ступеня синергетичної активності щодо широкого спектру мікроорганізмів. Люди не синтезують фолієву кислоту, але потребують її у своєму харчуванні, а синтез пурину людини не впливає суттєво на інгібування ферментом триметоприму. 30

Літій

Триметоприм

Триметоприм має такий самий вплив на нирки, як амілорид, спільне застосування якого з літієм може спричинити підвищену концентрацію літію в сироватці крові.

Додавання триметоприму спричинило сильну токсичність літію у 40-річної жінки з шизоафективним розладом; після регідратації вона добре відновилася [681].

У 40-річної жінки під час прийому триметоприму 300 мг/день у 68 років спостерігалася нудота, нездужання, порушення концентрації уваги, тремтіння, нестійкість, діарея та м’язовий спазм, пов’язаний із концентрацією літію в сироватці крові 2,1 ммоль/л [682].

У 42-річної жінки під час прийому триметоприму з’явилися симптоми токсичності літію та підвищена концентрація в сироватці крові (2,1 ммоль/л) [682].

Ця взаємодія може бути зумовлена амілоридоподібним діуретичним ефектом триметоприму, що спричиняє затримку літію.

Лікування гіпокаліємії та гіперкаліємії

Індукована триметопримом гіперкаліємія

Триметоприм та пентамідин викликають гіперкаліємію, блокуючи ENaCs в ПЗС. 58 Хоча часто повідомляється у пацієнтів, які набули синдрому імунодефіциту та отримували високі дози триметоприму для лікування пневмонії Pneumocystis carinii, триметоприм спричинює збільшення ФК, навіть при застосуванні у звичайних дозах. Пацієнти з синдромом набутого імунодефіциту можуть також мати інші причини, які роблять їх схильними до розвитку більш важкого ступеня гіперкаліємії (зсув K + з клітин, зниження екскреції K + через низький потік в CCD через низьку швидкість доставки осмолів (NaCl і сечовина) до ПЗС 2).

Застосування петльового діуретику може допомогти, збільшивши обсяг, що надходить у ПЗЗ, що знизить концентрацію триметоприму в його просвіті; достатньо введення NaCl для захисту обсягу ECF. Оскільки триметоприм блокує ENaCs лише тоді, коли препарат знаходиться у зарядженій (протонованій) формі, підвищення рН просвітньої рідини в ПЗС має зменшити катіонну форму триметоприму та мінімізувати антикаліуретичний ефект цього препарату. 59 Викликання бікарбонатурії ацетазоламідом та використання петльового діуретику є раціональними терапевтичними варіантами у пацієнта з гіперкаліємією, у якого необхідне продовження триметоприму. Однак потрібно буде вводити достатню кількість NaCl та NaHCO3, щоб уникнути скорочення обсягу позаклітинної рідини та метаболічного ацидозу відповідно.

Інгібітори фолієвої кислоти

Поширення

Триметоприм розчинний у ліпідах при фізіологічному рН і має великий об'єм розподілу (100-120 л), тоді як сульфаметоксазол - це слабка кислота з поганою розчинністю ліпідів при значеннях рН вище 7, що призводить до об'єму розподілу, що відповідає такому в позаклітинному просторі (тобто 12–18 л). У тканинах концентрації, подібні до або вищі, ніж у плазмі, досягаються за допомогою триметоприму, тоді як значно нижчі рівні сульфаметоксазолу досягають периферичних відділів. У більшості тканин і тканинних рідин досягаються концентрації, що перевищують мінімальні інгібуючі концентрації (МІК) сприйнятливих до триметоприму штамів. При застосуванні сульфаметоксазолу периферичні концентрації іноді настільки низькі, що слід поставити під сумнів досягнення терапевтичних рівнів. Всі сульфаніламіди, а також триметоприм досягають високих концентрацій у сечі.

Хіміотерапія інфекцій

Дерек Г. Уоллер, бакалавр (HONS), DM, MBBS (HONS), FRCP, Anthony P. Sampson MA, PhD, FHEA, FBPhS, у галузі медичної фармакології та терапії (п’яте видання), 2018

Триметоприм

Триметоприм можна застосовувати окремо або, рідше, поєднувати із сульфаніламідом сульфаметоксазолом як ко-тримоксазол.

Механізм дії

Триметоприм пригнічує дигідрофолатредуктазу, яка перетворює дигідрофолат у тетрагідрофолат (див. Рис. 51.4). Бактеріальний фермент інгібується при значно менших концентраціях триметоприму, ніж його аналог ссавців. Поєднання триметоприму з сульфаметоксазолом (у вигляді ко-тримоксазолу) діє синергічно, щоб запобігти синтезу фолатів бактеріями. Однак стійкість до сульфаметоксазольного компоненту та частота небажаних ефектів обмежують цінність цієї комбінації.

Спектр активності

Триметоприм має бактеріостатичну активність широкого спектра дії проти грампозитивних та грамнегативних бактерій. При багатьох інфекціях сечових та дихальних шляхів лише триметоприм дає результати, подібні до комбінації із сульфаметоксазолом. Ко-тримоксазол ефективний проти найпростіших Pneumocystis jirovecii, які викликають пневмонію у людей із синдромом набутого імунодефіциту (СНІД) або іншими імунодефіцитами, і це зараз є його основним показником (див. Нижче).

Опір

Стійкість до триметоприму є загальною і виникає різними шляхами, включаючи виробництво мутованої дигідрофолатредуктази, яка нечутлива до препарату.

Фармакокінетика

Триметоприм добре всмоктується з кишечника і більшість виводиться у незміненому вигляді нирками; він має період напіввиведення 9–17 годин. Ко-тримоксазол доступний для внутрішньовенного введення.

Небажані ефекти

Нудота, блювота, діарея та біль у роті, які, як правило, слабо виражені.

Депресія кісткового мозку.

Дефіцит фолієвої кислоти, що призводить до мегалобластичних змін у кістковому мозку, рідкісний, крім людей з виснаженими запасами фолієвої кислоти.

Протимікробні препарати

Триметоприм

Триметоприм, 2,4-діаміно-5- (3 ', 4', 5'-триметоксибензил) піримідин (33.1. 51) синтезується різними способами. Перша схема синтезу починається з етилового ефіру 3,4,5-триметоксидегідрокислотної кислоти, який формулируют етилат-формутом з використанням натрію в якості основи для отримання енолу напівальдегіду 3 ', 4', 5'-триметоксибензилмалонового ефіру (33.1 .49), який проходить реакцію гетероциклізації з гуанідином з утворенням 2-аміно-4-гідрокси-5- (3 ′, 4 ′, 5′-триметоксибензил) піримідину (33.1.50). Подальша заміна гідроксильної групи в отриманому продукті хлором з використанням оксихлориду фосфору, а потім аміногрупою з використанням аміаку дає бажаний триметоприм [45–47].

Всі інші синтези починаються з 3,4,5-триметоксибензальдегіду. Відповідно до одного з них, конденсація 3,4,5-триметоксибензальдегіду з 3-етокси- або 3-анілінопропіонітрилом дає відповідне похідне бензилідену (33.1.52), яке при безпосередній реакції з гуанідином дає триметоприм [48–51].

Триметоприм також був синтезований шляхом конденсації 3,4,5-триметоксибензальдегіду з динітрилом малонової кислоти в реакції Кноевенагеля, що утворює похідне (33.1.53), яке частково відновлюється до енаміну (33.1.54) воднем за допомогою паладію на вуглецевому каталізаторі, який при взаємодії з гуанідином перетворюється на триметоприм [52, 53].

Нарешті, триметоприм може бути синтезований способом, який також використовує конденсацію Кноевенагеля 3,4,5-триметоксибензальдегіду як першу стадію, але цього разу з етилаціаноацетатом, який дає похідне ілідену (33.1.55). Подвійний зв'язок у цьому продукті відновлюється воднем над паладієм на вуглецевому каталізаторі, отримуючи 3 ', 4', 5'-триметокси-бензилціанооцтовий ефір (33.1.56). Реагуючи на це в реакції гетероциклізації з гуанідином, отримують бажаний триметоприм [54, 55].

Триметоприм має широкий спектр антимікробної дії. Він у 20–100 разів активніший, ніж сульфаметоксазол, щодо більшості бактеріальних форм. Триметоприм активний щодо грампозитивних аеробних бактерій, таких як золотистий стафілокок, епідермісний стафілокок та різні типи стрептококів та лістерій моноцитогенів. Триметоприм поступається сульфаніламідам проти форм нокардії. Він активний щодо грамнегативних аеробних бактерій, таких як більшість кишкової палички, Enterobacter, Proteus, Klebsiella, Providencia, Morganella, Serratia marcescens, Citrobacter, Salmonella, Shigella, Yersinia enterocolitica, чутливі до триметоприму. Триметоприм також активний щодо легіонел, ацинетобактерів, вібріонів, Aeromonas, Pseudomonas maltophila, P. cepacia, хоча P. aeruginosa стійкий до дії триметоприму.

Haemophilus influenzae та H. ducreyi чутливі до триметоприму. Патогенні Neisseria (менінгококи та гонококи) та Branhamella catarrhalis є помірно стійкими до триметоприму, хоча вони дуже чутливі до комбінації триметоприму та сульфаметоксазолу. Анаеробні бактерії загалом стійкі до триметоприму, хоча комбінація триметоприм-сульфаметоксазолу дійсно впливає на них. Pneumocystis carinii також чутливий до цієї комбінації.

Резистентність бактерій до триметоприму може виникати з ряду причин: нездатність препарату проникати крізь мембрану (P. aeruginosa); наявність дигідрофолатредуктази, яка не чутлива до інгібування триметопримом; перевиробництво дигідрофолатредуктази та мутація, виражена як тимінова залежність, коли організм потребує екзогенного тиміну для синтезу ДНК, тобто в обхід метаболічного блокування, спричиненого триметопримом.

Стійкість до комбінації триметоприм-сульфаметоксазолу завжди рідше, ніж при застосуванні будь-якого з цих препаратів окремо. Ця комбінація препаратів, відома під комерційними назвами котрімоксазол, бактрим, бісептол, сульфатрим та багато інших, використовується для лікування інфекцій дихальних шляхів, інфекцій сечовивідних шляхів, шлункових інфекцій, хірургічних інфекцій, ентериту, менінгіту, та інші захворювання.