Структурна модифікація трипептиду KPV шляхом відновного «глікоалкілювання» залишку лізину

Ролі Збір даних, Формальний аналіз, Дослідження, Перевірка, Візуалізація

модифікація

Афілійований хімічний відділ Університету штату Луїзіана, Батон-Руж, штат Луїзіана, Сполучені Штати Америки

Ролі Куратор даних, формальний аналіз, дослідження, візуалізація

Афілійований відділ біологічних наук, Університет штату Луїзіана, Батон-Руж, Луїзіана, Сполучені Штати Америки

Ролі Формальний аналіз, розслідування, методологія, адміністрування проектів, ресурси, нагляд

Афілійований відділ біологічних наук, Університет штату Луїзіана, Батон-Руж, Луїзіана, Сполучені Штати Америки

Ролі Концептуалізація, офіційний аналіз, адміністрування проектів, ресурси, нагляд, написання - оригінальний проект, написання - огляд та редагування

Афілійований хімічний відділ Університету штату Луїзіана, Батон-Руж, штат Луїзіана, Сполучені Штати Америки

Ролі Формальний аналіз, методологія, адміністрування проектів, ресурси, нагляд, написання - оригінальний проект, написання - огляд та редагування

Афілійований хімічний відділ Університету штату Луїзіана, Батон-Руж, штат Луїзіана, Сполучені Штати Америки

  • Ебігаель К. Сонгок,
  • Прадіп Панта,
  • Вільям Т. Деррлер,
  • Меган А. Макнотан,
  • Керол М. Тейлор

Цифри

Анотація

Пептиди, які проявляють ферментативну або гормональну активність, є регуляторними факторами та бажаними терапевтичними препаратами через їх високу цільову специфічність та мінімальні побічні ефекти. На жаль, ці препарати сприйнятливі до ферментативної деградації, що призводить до їх швидкого виведення та вимагає частого дозування. Структурно модифіковані форми деяких пептидних препаратів показали посилену фармакокінетику, покращуючи їх пероральну біодоступність. Тут ми обговорюємо новий глікоміметичний підхід до модифікації залишків лізину в пептидах. У модельній системі ε-амін Ts-Lys-OMe редуктивно алкілювали похідним глюкози, отримуючи дигідроксильований піперидин замість аміну. Подібна модифікація була застосована до H-KPV-NH2, трипептиду, отриманого із стимулюючого гормони α-меланоцитів (α-MSH), що має протимікробні та протизапальні властивості. Протимікробні аналізи за різних умов не виявляли активності щодо Ac-KPV-NH2 або α- або ε-глікоалкільованих аналогів. Однак глікоалкільовані пептиди показали стійкість до протеолітичних ферментів.

Цитування: Songok AC, Panta P, Doerrler WT, Macnaughtan MA, Taylor CM (2018) Структурна модифікація трипептиду KPV шляхом відновного «глікоалкілювання» залишку лізину. PLOS ONE 13 (6): e0199686. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0199686

Редактор: Ізраїль Сільман, Науковий інститут Вейцмана, ІЗРАЇЛЬ

Отримано: 7 грудня 2017 р .; Прийнято: 12 червня 2018 р .; Опубліковано: 28 червня 2018 р

Наявність даних: Всі відповідні дані містяться в роботі та в допоміжних файлах інформації, за винятком деталей для рентгенівського кристалографічного визначення сполуки 2, які доступні в CCDC з номером осадження 1825648.

Фінансування: Автори не отримали конкретного фінансування для цієї роботи.

Конкуруючі інтереси: Автори заявили, що не існує конкуруючих інтересів.

Вступ

Антимікробні пептиди діють через порушення мембрани, ініційоване електростатичними взаємодіями та водневим зв’язком. Переважна спорідненість таких пептидів до мембран мікробів (як правило, негативно заряджених), аніж до мембран ссавців (нейтральних), пояснюється їх катіонною природою. Джуліані та ін. детально розглянув запропоновані механізми руйнування, включаючи стовбурові, тороїдальні, заповнені канали та килимові механізми [3]. Чарнлі та ін. встановили, що катіонний залишок лізину в Ac-KPdV-NH2 не є важливим для антимікробної активності [19]. Заміна лізину на аланін у послідовності (Ac-APdV-NH2) не вплинула на активність настільки, що була запропонована загальна послідовність Ac-XPdV-NH2 або Ac-XPV-NH2. Тому не очікується, що модифікація H-KPV-NH2 у залишку лізину буде впливати на антимікробну активність молекули і може бути використана для посилення розчинності та амфіпатичних властивостей пептиду.

У цьому документі ми перевизначаємо використання терміна "глікоалкілування", проілюстрованого загальним чином на Фіг. 1А, як модифікацію ε-аміногрупи лізину. Шлімме та ін. ввів термін N-глікозилювання моно- та біциклічних імідів дикарбонової кислоти з використанням рибози [20]. Глікозильований імід [наприклад, сполука 1, 1B], у свою чергу, використовували як глікоалкілюючий агент для лізину через реакцію розкриття кільця. У цій роботі α- або ε-аміногрупа залишку лізину глікоалкілюється з похідним α-D-глюкофуранози для включення азоту в піперидиндіольне кільце, наприклад, з'єднання 2 на фіг.1С.