Споживання метилових донорів та кофакторів у перші 2-3 роки та глобальне метилювання ДНК у віці 4 років: перспективне когортне дослідження

Рейчел М. Тейлор

2 Факультет охорони здоров’я та медицини, Школа медицини та громадського здоров’я, Університет Ньюкасла, Каллаган, NSW 2308, Австралія; [email protected] (E.-C.C.); [email protected] (J.R.A.); [email protected] (A.J.H.)

3 Медичний науково-дослідний інститут Хантера, 1 ланцюг Кукабурра, Нью-Лембтон-Гайтс, NSW 2305, Австралія; [email protected] (Д.М.); [email protected] (M.W.W.-B.); [email protected] (T.-J.E.)

Роджер Сміт

Клер Е. Коллінз

4 Факультет охорони здоров'я та медицини Школи медичних наук, Університет Ньюкасла, штат Каллаган, NSW 2308, Австралія

5 Пріоритетний дослідницький центр з фізичної активності та харчування, Університет Ньюкасла, штат Каллаган, NSW 2308, Австралія

Девід Моссман

6 Департамент молекулярної медицини, Патологія охорони здоров'я штату Новий Південний Університет, лікарня Джона Хантера, Нью-Лембтон-Гайтс, штат Новий Південний Уельс, Австралія

Мішель В. Вонг-Браун

7 Факультет охорони здоров'я, Школа біомедичних наук та фармації, Університет Ньюкасла, Каллаган, NSW 2308, Австралія

Енг-Ченг Чан

Тіффані-Джейн Еванс

8 Підрозділ ІТ та статистичної підтримки клінічного дослідження (CReDITSS), Інститут медичних досліджень Hunter, 1 Circuit Kookaburra, New Lambton Heights, NSW 2305, Австралія

Джон Р. Аттіа

Тенеле Сміт

Трент Батлер

Алексіс Дж. Хуре

9 Пріоритетний дослідницький центр поколінь, охорони здоров'я та старіння, Університет Ньюкасла, штат Каллаган, NSW 2308, Австралія

Пов’язані дані

Анотація

1. Вступ

Метилювання ДНК - це епігенетичний механізм, який включає перенесення метильної групи (-CH3) у ДНК-цитозин-фосфат-гуанін (CpG) -динуклеотид. Встановлення та підтримка моделей метилювання ДНК має важливе значення для розвитку ссавців та їх фізіологічної функції у дорослому організмі [1]. Після запліднення більшість моделей метилювання ДНК стираються і відновлюються після імплантації [2,3,4]. Під час ембріогенезу та раннього постнатального життя метилювання ДНК збільшується, що призводить до диференціації клітин та органогенезу [5,6,7]. De novo метилази DNMT3a та DNMT3b [8] відповідають за встановлення структури метилювання ДНК, а DNMT1 [9] відповідає за підтримку цих закономірностей під час клітинного поділу. Модифікації метилювання ДНК відбуваються протягом усього розвитку у відповідь на внутрішні та зовнішні сигнали, що викликаються навколишнім середовищем. Неправильне програмування моделей метилювання під час критичних вікон розвитку може змінити функціонування клітин і тканин, тим самим збільшуючи сприйнятливість до захворювань людини в подальшому житті [10,11,12,13].

Метилювання ДНК відбувається шляхом метаболізму з одним вуглецем (рис. 1), що передбачає перенесення метильних груп з одного місця в інше за допомогою каскаду біохімічних реакцій. Харчування під час вагітності та післяпологового життя може суттєво вплинути на метилювання ДНК, оскільки метильні групи та кофактори одновуглецевого метаболізму отримуються з поживних речовин, що надходять у раціон, включаючи метіонін (амінокислота), фолат (вітамін В9), холін, бетаїн, рибофлавін ( вітамін В2), піридоксин (вітамін В6) та кобаламін (вітамін В12) [14]. Джерела їжі, багаті цими поживними речовинами, наведені в таблиці 1 .

Таблиця 1

Джерела їжі, багаті на поживні речовини донора метилу та кофактори.

Джерела поживних речовин

Холін	Цвітна капуста, яйця, насіння льону, сочевиця, печінка, арахіс, соя та зародки пшениці.
Фолат і фолієва кислота	Спаржа, сир, яйця, збагачений хліб і крупи, бобові, печінка, арахіс, апельсини та шпинат.
Метіонін	Молочні продукти, яйця, риба, м’ясо, птиця та рис.
Вітамін В2 (Рибофлавін)	Сир, яйця, м’ясо та молоко.
Вітамін В6 (Піридоксин)	Банани, риба, зернові, бобові, печінка, м’ясо, картопля та птиця.
Вітамін В12 (Кобаламін)	Яйця, риба, м'ясо, птиця, молочні продукти

Поживні речовини з одним вуглецем, що споживаються під час дієти, всмоктуються в тонкому кишечнику за допомогою активних або пасивних транспортних механізмів, а потім вивільняються в портальну циркуляцію. На клітинному рівні метаболізм фолатів відбувається в мітохондріях, тоді як інші одновуглецеві шляхи метаболізму відбуваються в цитозолі. Однонуклеотидні варіанти або поліморфізми в конкретних генах можуть змінити ефективність біохімічних шляхів в одному метаболізмі вуглецю. Наприклад, поліморфізм локусу C677T (цитозин (C) замінюється тиміном (T) _ при базовій позиції 677) у гені метилентетрагідрофолатредуктази (MTHFR) погіршує метаболізм фолієвої кислоти та гомоцистеїну та здатність метилювання ДНК, а також змінює ризик захворювання [15] . Отже, потреби в поживних речовинах для метаболізму з одним вуглецем можуть змінюватися залежно від конкретних генотипів.

Поживні речовини, що містять один вуглець, необхідні для виробництва S-аденозилметіоніну (SAM), універсального донора метилу, необхідного для метилювання ДНК [16,17]. Додавання метильної групи до динуклеотиду ДНК регулює експресію генів, запобігаючи зв’язуванню факторів транскрипції або шляхом набору білків, які зв’язуються з метильованою ДНК, і змінюючи конфігурацію хроматину [18,19]. Отже, дефіцит або надлишок поживних речовин може спричинити аберантні схеми метилювання ДНК (гіпо- або гіперметилювання), які негативно впливають на активацію генів та сприйнятливість до захворювань [20,21,22].

У цьому дослідженні досліджено зв'язок: (1) кумулятивного споживання поживних речовин (метіоніну, фолатів, вітаміну В2, В6, В12 та холіну) протягом дитинства та раннього дитинства (від трьох місяців до трьох років) щодо глобального метилювання ДНК у щічних клітинах у чотири роки вік; (2) Споживання поживних речовин (метіонін, фолат, вітамін В2, В6, В12 та холін) у віці трьох років щодо глобального метилювання ДНК у щічних клітинах у віці чотирьох років.

2. Матеріали та методи

2.1. Дослідження населення

У цьому дослідженні проаналізовано дані щодо дітей та матерів, які були залучені до проспективної поздовжньої когорти, яка називається дослідженням WATCH [31]. Коротко кажучи, вагітних жінок набирали з допологової клініки лікарні Джона Хантера (JHH), Новий Південний Уельс (NSW), Австралія, з липня 2006 р. По грудень 2008 р. Усі жінки, які були менше 18 тижнів вагітності, проживали в місцевій або сусідні райони та змогли відвідати JHH мали право брати участь. Жінок вербували акушерки та через місцеві ЗМІ, або з вуст в уста. Рівень згоди 61% був досягнутий для вагітних жінок, до яких звернулись до участі у дослідженні, і 181 жінка була залучена до дослідження. Вагітні жінки відвідували навчальні візити приблизно у 19, 24, 30 та 36 тижнів вагітності. Матері та їх потомство продовжували відвідувати навчальні візити щоквартально протягом перших 12 місяців після народження, а потім щороку до чотирьох років. Відвідування навчального візиту та відкликання учасників повідомляються на малюнку 2. Дослідження WATCH отримало схвалення з питань етики від Комітету з питань етики дослідницької організації Hunter New England (06/05/24/5.06), і всі учасники дали письмову інформовану згоду.