Синдром Шелдон-Холла

Анотація

Назва хвороби та синоніми

Синдром Шелдон-Холла (SHS);

Дистальний артрогрипоз типу 2В (DA2B);

Варіант синдрому Фрімена-Шелдона;

Arthrogryposis multiplex congenita, тип II.

Визначення

Синдром Шелдон-Холла (SHS, MIM # 601680) або дистальний артрогрипоз типу 2B (DA2B) - це аутосомно-домінантне розлад, що характеризується вродженими контрактурами дистальних суглобів кінцівок без первинного неврологічного дефекту. SHS подібний до іншого дистального артрогрипозу, який називається синдромом Фрімена-Шелдона (FSS або DA2A), вперше описаним Фріменом та Шелдоном у 1938 р., Але виділеним як окрема сутність у 1997 р. [1, 2]. Найбільш поширені клінічні особливості SHS включають трикутне обличчя, зменшені пальцебральні тріщини, видні носогубні складки, невеликий рот, високо дугоподібне піднебіння, прикріплені мочки вух, м'які шийні перетинки, низький зріст, виражена камптодактилія, ліктьова девіація та вертикальна таранна кістка та/або кістки еквіноварус [2].

Епідеміологія

Поширеність артрогрипозу становить близько 1/3000 [3]. Епідеміологічні дані щодо синдромів дистального артрогрипозу (DA) відсутні, але анекдотичні дані свідчать про те, що SHS є найпоширенішим з DA та найчастішою причиною успадкованого артрогрипозу. Поширеність DA, схоже, однакова серед різних популяцій, хоча більшість осіб, про які повідомляється на сьогоднішній день, мають європейське походження. Невідомо статевих упереджень.

Клінічний опис

Основні клінічні особливості SHS узагальнені в таблиці 1. Клінічні прояви сильно варіюються як у межах сімей, так і між ними. Тим не менш, у більшості випадків клінічний діагноз SHS базується на схемі контрактур, що спостерігаються при народженні, які, як правило, обмежуються кистями рук і ніг. У більшості пацієнтів спостерігається камптодактилія, відхилення ліктьової кістки та/або перекриття пальців, вузьке та трикутне обличчя та пальці ніг, що перекриваються (рисунок 1). Контрактури практично завжди гірші при народженні та не прогресують.

rare

Клінічні особливості синдрому Шелдон-Холла. Зверніть увагу на загострений підборіддя, довгий фільтрум, помітні носогубні складки, опущені очні щілини, прикріплені мочки вух. У неї також є камптодактилія та ліктьові відхилення на зап’ясті. Праву ногу відливали для лікування еквіноварусу таліпес.

Прояви на обличчі

Серед характеристик обличчя SHS найпоширенішою знахідкою є вузьке обличчя, спрямоване на підборіддя, що надає обличчю трикутний вигляд. Високе арочне піднебіння та мікрогнатія також дуже поширені. У деяких осіб спостерігаються косі пальцебральні тріщини вниз. Інші знахідки на обличчі включають невеликий рот, високий носовий місток, помітні носогубні складки, цибулинний ніс, гіпоплазію маляри, асиметрію обличчя, гіпертелоризм та кутні ззаду вуха або деякі інші аномалії вух [3.0.CO; 2-K. "Href ="/articles /10.1186/1750-1172-4-11#ref-CR4 "> 4]. Загальний рух обличчя може зменшитися.

Кінцівки

У поодинокому випадку наявність вроджених контрактур є обов’язковою для встановлення діагнозу SHS. Найчастіше беруть участь суглоби рук, зап'ястя, стопи та щиколотки, хоча більш проксимальні суглоби (напр., лікоть, плече, коліно та стегно) також можуть бути уражені. Контрактури верхніх кінцівок, як правило, проявляються у вигляді перекриття пальців, камптодактилії та ліктьового відхилення. Talipes equinovarus, вальгусні аномалії, перекриття пальців ніг, вертикальна таранна кістка та зрощення тарзала - найпоширеніші знахідки в нижніх кінцівках. Тяжкість контрактур може суттєво відрізнятися між верхніми та нижніми кінцівками, а також лівою та правою сторонами тіла. У постраждалої людини можуть спостерігатися аномалії еквіноварусу та п’ятково-вальгусної кістки в ногах. Контрактури найважчі при народженні та непрогресуючі. Однак згинальні контрактури можуть погіршуватися з часом за відсутності відповідного втручання (напр., трудотерапія, фізіотерапія, хірургія).

Зростання та розвиток

Параметри росту протягом пренатального та перинатального періодів, як правило, знаходяться в межах норми. Вагові та дрібні рухові показники можуть бути досягнуті дещо пізніше, ніж відповідні за віком засоби контролю, але практично всі постраждалі особи стають амбулаторними без допоміжних пристроїв. Мова та мова рідко затримуються. На пізнавальні здібності зазвичай це не впливає. Тривалість життя в нормі.

Інші клінічні особливості

У деяких пацієнтів повідомлялося про сколіоз, дисплазію розвитку стегон і коротку або перетинчасту шию [3.0.CO; 2-K. "Href ="/articles/10.1186/1750-1172-4-11 # ref-CR4 "> 4].

Етіопатогенез

SHS передається як аутосомно-домінантна ознака. Сімейні рецидиви були зареєстровані приблизно в половині випадків [5].

SHS обумовлений мутаціями в генах, що кодують швидкі спазми ізоформ скелетних м'язів тропоніну I (TNNI2) і тропонін Т (TNNT3) та ембріональний міозин (MYH3) [5–7]. Мутації цих генів пояснюють приблизно половину випадків, вивчених на сьогоднішній день. Решта випадків можна пояснити мутаціями в регуляторних регіонах Росії TNNI2, TNNT3, або MYH3, великі делеції цих генів або мутації в інших, як і раніше невстановлені гени.

Тропонін I скелетних м'язів, що швидко смикається, кодується TNNI2 ген, який розташований на короткому плечі хромосоми 11 (11р15,5). Тропоніни - це м’язові білки, які є частиною скорочувального апарату. На сьогоднішній день 4 різні TNNI2 Повідомлялося про мутації у пацієнтів із DA2B: p.R156X, p.R174Q, p.E167del та p.K175del [6–10]. Усі ці мутації були виявлені у сімейних випадках. p.R156X і p.K175del були знайдені в 2 сім'ях, p.R174Q повідомлялося в 4 сім'ях, а p.E167del - в одній сім'ї. Усі мутації, про які повідомляється, відображають С-кінцеву область тропоніну I, яка необхідна для інгібуючої дії білка [6]. Механізм, за допомогою якого мутації в TNNI2 причина контрактур незрозуміла, але тропонін I зв’язується з актином і тропоміозином, а за відсутності Ca 2+ запобігає скороченню м’язів. Дослідження скоротливості мутантів тропоніну I in vitro та ex vivo свідчать про те, що p.R156X та p.R174Q підвищують скоротливість м’язів за рахунок підвищення чутливості Ca 2+ [11], що свідчить про те, що ці мутації порушують здатність тропоніну I регулювати рівень Ca 2+.

TNNT3 ген, який знаходиться поруч TNNI2 на хромосомі 11p15.5, вважався позиційним та функціональним кандидатом [7]. Він кодує швидкоформовану ізоформу скелетних м'язів тропоніну Т і, як тропонін I, є частиною скорочувального апарату міоволокна, що швидко смикається. Мутація міссенсу, яка, як передбачається, може спричинити заміщення залишку аргініну гістидином (p.R63H), була виявлена ​​у матері та її 2 уражених дітей [7]. Ця мутація відображається в домені білка, який не бере участі в прямих взаємодіях з іншими тропонінами, але він спричинює підвищену активність АТФази та генерацію сили, залежної від Ca 2+ [11]. Отже, p.R63H, здається, також підвищує скоротливість м’язів.

Взаємозв’язок генотип-фенотип

Широкі фенотипічні варіації в межах сім’ї та між ними спостерігаються у SHS. Як конкретні уражені суглоби, так і ступінь ураження суглобів різняться. Основа цієї мінливості незрозуміла, але може виникнути за допомогою декількох різних механізмів або їх комбінації, оскільки жоден з них не виключає один одного. По-перше, мутація різних генів може спричинити різні фенотипи. Однак жодна фенотипова мінливість між сімействами, схоже, не відповідає порушенням специфічних білків, а тим більше конкретних генотипів. Іншими словами, особи з мутацією будь-якого TNNI2, TNNT3, або MYH3 мають фенотипи, які неможливо відрізнити один від одного. Навіть особи з однією і тією ж мутацією виявляють дуже різноманітні клінічні дані. Тим не менш, важливим застереженням є те, що було вивчено відносно невелика кількість випадків з будь-якою конкретною мутацією, і фенотипова інформація з багатьох із цих випадків є неповною. Загалом, потрібно ретельно вивчити більше випадків, щоб ретельно оцінити, чи існує суттєва відповідність між генотипом та фенотипом у осіб із СГС.

MYH3 мутації, які спричиняють SHS, відрізняються від тих, що викликають FSS [5]. Передбачається, що майже всі мутації FSS впливають на кишеню ембріонального міозину, що є важливим для зв'язування та гідролізу АТФ, тоді як мутації, що спричиняють SHS, порушують залишки амінокислот на поверхні ембріонального міозину. Тому доцільно висловити гіпотезу, що FSS спричинений дефектною дією кінази, тоді як SHS - нестабільністю білкового комплексу.

Діагностика

Діагноз SHS базується на клінічних характеристиках [2, 3.0.CO; 2-K. "Href ="/articles/10.1186/1750-1172-4-11 # ref-CR4 "> 4]. Основні діагностичні критерії для SHS - це відхилення ліктьового суглоба, камптодактилія, переважні пальці, гіпопластичні та/або відсутні згинальні складки, еквіноварус таліп, аномалії п’яткової кістки, вертикальна таранна кістка та/або плюсневий кісток [2]., маленький рот, мала нижня щелепа, дугоподібне піднебіння, шийні перетинки та низький зріст. Критерії виключення включають первинні неврологічні та м’язові аномалії. Принаймні 2 основних діагностичних критерії повинні бути присутніми принаймні у одного члена сім’ї для класифікації У присутності особи, яка відповідає цим критеріям, критерії включення можуть бути послаблені для інших членів сім'ї. Крім того, позитивна сімейна історія може допомогти виключити епізодичні розлади з подібними ознаками. Через фенотипову варіабельність здатність деяких пацієнтів демонструвати нетипові презентації. Однак вроджені контрактури дистальних відділів суглобів, невеликий рот, помітні носогубні складки та трикутне обличчя є послідовними результатами. Тяжкість контрактур, як правило, покращується з віком, а особливості обличчя часто менш виразні у дорослих.

Антенатальна діагностика

Іноді жінки можуть відзначати зменшення рухів плода, але вони також можуть бути нормальними. Клінічні дані SHS можуть бути виявлені пренатально за допомогою ультрасонографії. Однак виявлення може бути неможливим до 18–24 тижнів вагітності. Якщо сімейний анамнез позитивний, а мутація відома в сім’ї, можлива пренатальна молекулярно-генетична діагностика [12].

Генетичне консультування

SHS - це моногенний розлад з аутосомно-домінантним успадкуванням. Постраждалі особи мають 50% ризик передачі захворювання своїм нащадкам. Однак у багатьох пацієнтів, про які повідомлялося на сьогоднішній день, було de novo мутації. Ризик рецидиву у таких сім'ях низький, але постійний "de novo"мутації в декількох сім'ях з DA свідчать про те, що мозаїцизм зародкових ліній справді зустрічається у DA.

Мутаційний аналіз відомих генів слід пропонувати постраждалим особам за певних обставин (напр., діагноз під питанням). Оскільки більшість мутацій виявлено в MYH3, цей ген слід спершу перевірити. Якщо жодної мутації в MYH3, TNNI2 і TNNT3 гени також слід секвенувати.

Диференціальна діагностика

SHS ділиться функціями з DA1 та FSS. DA1 визначається як прототипний DA, і клінічні висновки обмежуються контрактурами дистальних суглобів рук і ніг [3.0.CO; 2-M. "Href ="/articles/10.1186/1750-1172-4- 11 # ref-CR13 "> 13]. Особи з DA1 не мають великих контрактур лицьових м’язів або аномалій обличчя [3.0.CO; 2-M." href = "/ articles/10.1186/1750-1172-4-11 # ref-CR13"> 13].

У SHS форма рота та підборіддя відрізняється від форми FSS [2, 3.0.CO; 2-K. "Href ="/articles/10.1186/1750-1172-4-11 # ref-CR4 "> 4] Як правило, лицьові контрактури не такі важкі при SHS. У новонароджених, уражених SHS, немає защемлених губ, що супроводжується появою "свистячого обличчя", а також у них, як правило, "H" ущільнення підборіддя. народження та необхідність хірургічної ревізії рота, які є майже універсальними ознаками дітей із ССН, не спостерігаються при ССС. Підборіддя більш трикутний у осіб, які страждають СГС. ніж у ФСС.

Маленький рот також може нагадувати DA7 (також відомий як синдром Тризму-Псевдокамптодактилії), однак SHS не включає тризм щелепи, що є унікальною характеристикою DA7.

Управління

Специфічного лікування SHS не існує. Контрактури виникають на початку розвитку, і вони поліпшуються в постнатальному періоді. Хоча можна очікувати певного спонтанного поліпшення, часто потрібне тривале використання брекетів та гіпсових пов'язок або багаторазові операції з виправлення контрактур кінцівок. Більшість пацієнтів отримають користь від фізичної терапії, яка повинна розпочатися незабаром після народження.

Особи з SHS мають нормальну тривалість життя. Слух, зір, мовлення та моторний розвиток слід перевіряти відповідно. Більшість пацієнтів потребуватиме серійного ортодонтичного лікування, а також тривалого ортопедичного лікування. Хірургічні процедури можуть ускладнюватися важким внутрішньовенним доступом, ларингоскопією та спинномозковою анестезією. Крім того, є дані, що свідчать про те, що особи з синдромами DA, включаючи SHS, мають більш високий ризик злоякісної гіпертермії [14].

Невирішені питання

Майже 50% пацієнтів, які постраждали від СХС, не мають мутацій MYH3, TNNI2, або TNNT3 гени. Потрібно вирішити, чи є у цих пацієнтів мутації іншого гена чи мутації в регуляторних регіонах цих генів. Щодо останнього, то немає відомих сімейств, які відповідають жодному з відомих локусів і у яких мутацій не виявлено. Молекулярний механізм, що лежить в основі контрактур, недостатньо вивчений. Очевидно, деякі мутації збільшують скоротливість, хоча це ще не підтверджено ex vivo дослідження скоротливості міоволокна у постраждалих осіб. Нарешті, фенотип SHS починає розвиватися внутрішньоутробно, припускаючи, що для чіткого розуміння того, як порушується розвиток м’язів при SHS, будуть потрібні дослідження на тваринних моделях.

Згода

Письмова згода на публікацію клінічної картини була отримана від пацієнта.