Сигналізація інтерферону типу I порушує цикл сечовини в печінці та змінює системний метаболізм

Хронічна вірусна інфекція спричиняє довгострокові зміни транскриптома та протеома в печінці

сечовини

Гепатоцитно-внутрішній сигнал I-інтерферону I типу (IFN-I) регулює печінковий метаболізм

Сигналізація IFN-I перепрограмує цикл сечовини в гепатоцитах і змінює метаболіти сироватки

Рівні аргініну та орнітину в сироватці крові модулюють реакцію Т-клітин та патологію

Резюме

Інфекції викликають складні реакції господаря, пов’язані з противірусним захистом, запаленням, пошкодженням та відновленням тканин. Ми припустили, що печінка як центральний метаболічний центр може організувати системні метаболічні зміни під час інфекції. Ми інфікували мишей хронічним лімфоцитарним вірусом хоріоменінгіту (LCMV), проводили секвенування РНК та протеоміку тканини печінки та інтегрували ці дані з метаболомікою сироватки крові на різних фазах зараження. Широке перепрограмування метаболізму печінки відбулося рано після зараження, корелюючи з відповідями на інтерферон I типу (IFN-I). Вірусна інфекція викликала метаболічні зміни печінки, які залежали від інтерферону альфа/бета-рецептора (IFNAR1). Власний гепатоцитами IFNAR1 репресував транскрипцію метаболічних генів, включаючи Otc та Ass1, які кодують ферменти циклу сечовини. Це призвело до зниження аргініну та підвищення концентрації орнітину в кровообігу, що призвело до пригнічення специфічних до вірусу CD8 + Т-клітинних реакцій та поліпшення патології печінки. Ці висновки встановлюють IFN-I-індуковану модуляцію печінкового метаболізму та цикл сечовини як ендогенний механізм імунорегуляції.