Сечова кислота та захворювання нирок у громаді

Анотація

Гіпертонія та діабет - найпоширеніші причини хронічних захворювань нирок (ХХН) у США. 1 Підвищений вміст сечової кислоти в сироватці крові пов’язаний з розвитком гіпертонії та часто зустрічається у осіб з діабетом та факторами ризику діабету. 2,3 Відповідно, сечова кислота, впливаючи на звуження судин нирок та системну гіпертензію, може опосередковувати аспекти взаємозв'язку між гіпертонією та захворюваннями нирок.

Когортні дослідження показали неоднозначні результати щодо того, чи є сечова кислота незалежним фактором ризику розвитку захворювань нирок. 4,5 Ishani та співавт. 4, що оцінювали довготривале спостереження за дослідженням із втручанням множинних факторів ризику (MRFIT), виявили, що більш високий рівень сечової кислоти був пов’язаний з розвитком ШОЕ у чоловіків, але цей результат послаблювався, коли особи з вихідним ХЗН (прогнозована ШКФ [eGFR] 2 або протеїнурія) були виключені. Це свідчить про те, що сечова кислота може бути маркером зниження функції нирок, а не причиною початкової хвороби нирок. 4 Чонхол та ін. 5 оцінювали популяцію досліджень серцево-судинного здоров’я (СНС) осіб, яким було ≥65 років, і виявили, що існує сильний перехресний зв’язок між вихідними рівнями сечової кислоти та базовою функцією нирок. При поздовжньому аналізі, особи з рівнем сечової кислоти> 5,9 мг/дл мали підвищений ризик зниження коефіцієнта ШКФ ≥3 мл/хв на 1,73 м 2 на рік; однак на останньому дослідженні не було значущого зв'язку між рівнем сечової кислоти та випадками ХХН, визначеними eGFR 2.

У цьому дослідженні ми зібрали дані про окремих учасників з двох когорт, що базуються на громаді, Дослідження ризику атеросклерозу в громадах (ARIC) та СНС, щоб отримати узагальнену сукупність для дослідження взаємозв'язку між сечовою кислотою та інцидентною хворобою нирок. Зосередившись на різноманітній популяції, що охоплює ширший віковий діапазон, сконцентрувавшись на особинах, у яких кінцевий коефіцієнт ШКФ ≤60 мл/хв на 1,73 м 2 та враховуючи смертність, ми зможемо розширити попередні результати та оцінити, чи є рівень сечової кислоти в сироватці крові пов'язані з інцидентною хворобою нирок.

РЕЗУЛЬТАТИ

Серед 13 338 осіб середній вік становив 57,4 ± 9,0 років та 7549 (56,6%) жінок. Середній рівень сечової кислоти в сироватці крові становив 5,9 ± 1,5 мг/дл (5,3 ± 1,4 мг/дл у жінок та 6,5 ± 1,3 мг/дл у чоловіків). Середній вихідний рівень креатиніну в сироватці крові становив 0,9 ± 0,2 мг/дл, а середній вихідний коефіцієнт коефіцієнта шуму становив 90,4 ± 19,4 мл/хв на 1,73 м 2 (таблиця 1).

Базові характеристики та кінцева функція нирок за гендерно специфічним квартилем сечової кислоти для когорти на основі креатиніну a

Аналіз на основі eGFR

Під час середнього спостереження 8,5 ± 0,9 року середня вихідна кількість сечової кислоти становила 6,2 ± 1,6 мг/дл у 712 (5,6%) осіб, у яких розвинулася хвороба нирок, проти 5,8 ± 1,5 мг/дл у 12107 осіб, у яких не розвинулась нирка хвороба (P Переглянути цю таблицю:

Переглянути вбудований
Переглянути спливаюче вікно

Послідовно побудовані моделі логістичної регресії для первинного результату дослідження інцидентної хвороби нирок a

Багатоваріантна модель випадкової хвороби нирок a

Аналізи на основі креатиніну

Було 302 (2,3%) особи, у яких було підвищення рівня креатиніну в сироватці крові ≥0,4 мг/дл із кінцевим рівнем креатиніну в сироватці> 1,4 мг/дл у чоловіків та> 1,2 мг/дл у жінок. У тих, у кого розвинулось захворювання нирок, середнє значення вихідної сечової кислоти становило 6,5 ± 1,7 проти 5,9 ± 1,5 мг/дл у тих, у кого не розвинулось захворювання нирок (P Переглянути цю таблицю:

Переглянути вбудований
Переглянути спливаюче вікно

Багатоваріантна модель для складеного результату інциденту захворювання нирок та смерті a

У багатоваріантних аналізах, не скоригованих на систолічний АТ (АД) та артеріальну гіпертензію в анамнезі, сечова кислота була значущим фактором ризику розвитку захворювань нирок як на моделях на основі eGFR, так і на основі креатиніну (OR 1,15 [95% ДІ 1,08-1,22] та OR 1,17 [95% ДІ 1,08-1,27] на підвищення 1 мг/дл відповідно). Під час багатоваріантних аналізів, включаючи індекс маси тіла (ІМТ), сечова кислота залишалася значущою з величиною ефекту незмінною (табл. 2). У специфічних для дослідження аналізах сечова кислота була пов'язана з подібним ризиком у кожному дослідженні (результати на основі eGFR АБО 1,06 [95% ДІ від 0,99 до 1,13] та 1,09 [95% ДІ від 0,95 до 1,26], а також для результатів на основі креатиніну АБО 1,12 [95% ДІ 1,01-1,24] та АБО 1,09 [95% ДІ 0,91-1,30] для ARIC та CHS відповідно). Примітно, що коли вивчався складений результат смерті та захворювання нирок, термін дослідження (порівняння ARIC із СНС) був уже не значущим (HR 0,97; 95% ДІ 0,82-1,15), що свідчить про те, що різниця в дослідженні є функцією підвищеної смертності у CHS. Нарешті, у багатоваріантних аналізах, що включали вживання діуретиків, сечова кислота залишалася значною, тоді як вживання діуретиків було НС (Таблиця 2).

ОБГОВОРЕННЯ

У цьому дослідженні ми продемонстрували, що підвищений рівень сечової кислоти в сироватці крові є незалежним, хоча і помірним фактором ризику інцидентних захворювань нирок у генералізованої популяції США протягом тривалого періоду спостереження. Кілька інших досліджень повідомляли про зв'язок між початковою концентрацією сечової кислоти та зниженням функції нирок. Дворічне дослідження японських жителів Окінави продемонструвало, що більш високий базовий рівень сечової кислоти був пов'язаний зі збільшенням кількості осіб з підвищеним вмістом креатиніну в сироватці крові понад 2 роки, але не зі зміною кліренсу креатиніну, як оцінюється за рівнянням Кокрофта-Голта . 6 Автори не пояснили цю суперечливу знахідку. Ці самі дослідники також визначили сечову кислоту у жінок на Окінаві як незалежний провісник ниркової недостатності, що вимагає замісної терапії нирок протягом 7-річного періоду; результати у чоловіків не досягли статистичної значущості. 7 У нашому дослідженні ми відзначили значний ризик інцидентних захворювань нирок, пов’язаних із підвищенням рівня сечової кислоти у жінок та тенденцією у чоловіків; однак взаємодія між статтю та сечовою кислотою була NS, що вказує на те, що цей результат був статистично порівнянним як у чоловіків, так і у жінок.

Сечова кислота може асоціюватися з ХХН через декілька механізмів: (1) сечова кислота може бути безпосередньо токсичною для нирок; (2) підвищений вміст сечової кислоти може посилити інші фактори ризику захворювання нирок, зокрема гіпертонію; або (3) сечова кислота може бути маркером тяжкості інших факторів ризику, у тому числі тих, що відносяться до діабету та метаболічного синдрому або пов'язані з ним. У дослідженнях на тваринах легка гіперурикемія спричиняла пряму токсичність для нирок, що проявляється вазоконстрикцією нирок та системною гіпертензією, а також тубулоінтерстиціальною травмою, яка не враховується відкладенням кристалів сечової кислоти в нирках. 10–12 Сечова кислота може спричинити ці стани через пригнічення біодоступності ендотеліального оксиду азоту, активацію ренін-ангіотензинової системи та/або прямий вплив на ендотеліальні клітини та клітини гладких м’язів судин. 3 Клінічна підтримка цієї гіпотези надана даними подальшого дослідження медичних працівників, яке свідчило про те, що підвищений вміст сечової кислоти в сироватці крові є фактором ризику розвитку гіпертонії у молодих чоловіків. 13

Як пряме пошкодження нирок, так і існуюча системна гіпертензія можуть призвести до випадків захворювання нирок, пов'язаних із сечовою кислотою. З огляду на те, що системна гіпертензія є надзвичайно поширеним станом з багатофакторною етіологією, неможливо визначити, чи спричинена гіпертонічною хворобою сечова кислота викликає захворювання нирок, чи хвороба нирок спричиняє як гіршу гіпертензію, так і затримку сечової кислоти. Відповідно, результати наших аналізів чутливості є інформативними; ми продемонстрували, що АБО, пов'язані з терміном сечової кислоти, були вищими в моделях, які не включали гіпертонію або СД, припускаючи, що деякий, але не весь вплив сечової кислоти на розвиток хвороб нирок може бути опосередкованим системною гіпертензією.

Це дослідження має кілька слабких сторін. Нам бракує даних про вихідну кількість протеїнурії та використання алопуринолу. Хоча протеїнурія є потужним предиктором розвитку хвороби нирок, теоретично гіперурикемія призведе до непротеїнуричної або мінімально протеїнуричної хвороби нирок, оскільки передбачається, що сечова кислота спричиняє пошкодження нирок головним чином через прегломерулярну звуження судин. 17 У випадку з алопуринолом, ймовірно, якщо сечова кислота є токсичною безпосередньо для нирок, то використання алопуринолу не суттєво вплине на результати, тоді як, якщо сечова кислота є маркером ниркового ризику, то відсутність даних про алопуринол ймовірно зміщення результатів до нуля. Примітно, Chonchol et al. 5 використаних даних про ліки, яких немає у наборі даних CHS з обмеженим доступом, і не виявлено суттєвої різниці у використанні алопуринолу на початковому рівні серед квінтилів сечової кислоти.

Сильні сторони цього дослідження включають використання расово різноманітного населення, що базується на громаді, з віком при вступі від 45 до> 90 років. Це дозволяє узагальнити населення США. Крім того, і СНС, і АРІК мають детальне встановлення базових факторів ризику та результатів.

На закінчення ми продемонстрували, що підвищений рівень сечової кислоти в сироватці крові є незалежним фактором ризику розвитку хвороби нирок та складовою випадкової хвороби нирок та смертності у генералізованій популяції. У майбутніх дослідженнях слід вивчити вплив зміни рівня сечової кислоти в сироватці крові на ці результати.

МЕТОДИ КОНЦІЗУ

Дослідження населення

Дані про окремих учасників були об’єднані з двох наборів спільнот, поздовжніх, з обмеженим доступом: ARIC та CHS. 18,19 З 1987 по 1989 рік ARIC набрав 15 792 учасників віком від 45 до 64 років із чотирьох громад. З 1989 по 1990 рік CHS набрав 5201 учасників віком ≥65 років та випадковим чином вибраних із файлів Medicare, що відповідають вимогам, у чотирьох громадах. В обох дослідженнях подальше спостереження відбувалося з інтервалом від 3 до 4 років. Додаткові 687 чорношкірих учасників були набрані в CHS з 1992 по 1993 рік (рік 5); вони не були сюди включені через обмежену кількість подальших заходів. Остаточне вимірювання рівня креатиніну в сироватці крові відбулося під час відвідування 4 у ARIC (1996-1998) та 9 року у CHS (1996-1997). Деталі набору та подальших досліджень описані в іншому місці. 18,19

Функція нирок

Базовий рівень креатиніну в сироватці крові оцінювали для 15 582 (99%) учасників ARIC та у 5716 (97%) учасників СНС. Ми опосередковано відкалібрували значення креатиніну з ARIC та CHS на значення NHANES III для певного віку, раси та статі, що призвело до коригування -0,24 мг/дл в ARIC та -0,11 мг/дл у CHS. 20 Вихідні значення креатиніну визначали шляхом віднімання цих коригувань із виміряних значень. Ми скоригували зміни в лабораторних вимірах з часом, використовуючи опубліковані калібрувальні коефіцієнти: В ARIC додавали 0,18 мг/дл для відвідування 4 вимірювань; у СНС від вимірювань 9 року віднімали 0,11 мг/дл. 21,22 eGFR було розраховано за допомогою рівняння дослідження модифікації дієти при нирковій хворобі з чотирма змінними. 23

Інші змінні

Результати дослідження

Випадкову хворобу нирок визначали, використовуючи як визначення сироваткового креатиніну, так і визначення, що базується на eGFR: (1) зниження eGFR на ≥15 мл/хв на 1,73 м 2 у учасників з вихідним рівнем СКФ ≥60 мл/хв на 1,73 м 2 та кінцевий коефіцієнт СКФ нижче цього порогу та (2) підвищення рівня креатиніну в сироватці ≥0,4 мг/дл, де вихідний рівень креатиніну в сироватці крові становив 21,25,26

Зразок дослідження

Зібраної вибірки з 21 680 осіб, ми виключили 687 новобранців з 5-го року СНС, 340 з відсутніми вихідними даними про креатинін, вік, стать чи расу та 10 відсутність усіх даних подальшого спостереження. Ще 1107 осіб були виключені за іншими відсутніми вихідними даними, більшість з яких були вихідними ССЗ (556 осіб, усі з ARIC) та ГЛШ (209 осіб). Загалом 570 осіб були виключені через знижену вихідну функцію нирок в аналізах на основі креатиніну (сироватковий креатинін 2). Загалом у 5628 та 5214 осіб відсутні рівні креатиніну під час остаточного обстеження у когортах на основі креатиніну та eGFR відповідно (рис. 1). Базові характеристики представлені для когорти на основі креатиніну.

Розробка дослідницької когорти для аналізу на основі РКФР та сироваткового креатиніну.