Розумніший спосіб лікування ожиріння

Предмети

Хоча хронічне запалення було причетне до патогенезу ожиріння, спричиненого дієтою (DIO), потенціал проти ожиріння протизапальних препаратів (таких як глюкокортикоїд дексаметазон; Dexa) ускладнюється нецільовими побічними ефектами та обмеженою ефективністю.

У потенційно проривних дослідженнях, про які повідомляється в Клітинний метаболізм, Команда, очолювана Брайаном Фінансом та Маттіасом Чепепом, показує, що точне націлювання Dexa на клітини, що експресують глюкагоноподібний рецептор пептиду 1 (GLP1R), помітно знижує ожиріння та усуває імунометаболічну дисфункцію без відмітних побічних ефектів хронічного лікування Дексою. Підхід, що поєднує фармакологію інкретину та глюкокортикоїдів, може відкрити шлях для клітинно-селективних протизапальних метаболічних `` розумних препаратів '', що використовуються для лікування метаболічного запалення та ожиріння.

Оскільки GLP1R експресується в гіпоталамусі та підшлунковій залозі (серед інших тканин), а також у периферично активних імунних клітинах, дослідники передбачали, що коагоніст GLP1 – Dexa може селективно послабити як гіпоталамусне, так і системне запалення, а також ожиріння. Після тестування серії кон'югатів GLP1 – Dexa з різними лінкерами, команда відібрала кон’югат з біометаболізуючим лінкером (здатним вивільняти природний Dexa в умовах зниження, що імітують внутрішньоклітинне середовище) для в природних умовах навчання.

спосіб

Миші з ДІО, які отримували спільний агоніст GLP1 – Dexa, демонстрували помітне зниження маси тіла (зменшення на 25% від вихідного рівня), ожиріння та споживання їжі та збільшені витрати енергії. Більше того, лікування коагоністами зменшило глікемічні ускладнення, пов’язані з ожирінням у мишей з ДІО, і зменшило як гіпоталамічне, так і системне запалення. Найважливіше, що ці імунометаболічні покращення були досягнуті без спричинення побічних ефектів, пов’язаних із хронічним лікуванням Декса (таких як гіперглікемія, остеопороз та порушення осі гіпоталамус-гіпофіз – наднирники).

"Ми розробили нову фармакологічну стратегію, яка дозволяє безпечно і точно націлити імунометаболічні зміни, спричинені гіперкалорійною дієтою, одночасно обходячи багато позапланових зобов'язань Dexa", - коментують Finan, Tschöp та перший автор Carmelo Quarta. "Хоча клінічні випробування повинні довести, що цю концепцію можна перекласти на людей, наше відкриття твердо позиціонує загальновживані препарати на основі стероїдів, такі як Dexa, як прецизійні препарати для поліпшення метаболічного запалення та пов'язаних з цим наслідків".