Роль виведення жовчної кислоти при атеросклеротичній хворобі коронарних артерій

1 відділення внутрішньої медицини “С”, Тель-Авівський медичний центр Сураскі, Тель-Авів 64239, Ізраїль

Анотація

Вплив холестерину та різних класів ліпопротеїдів на розвиток ішемічної хвороби серця (ІХС) широко досліджували протягом останніх 50 років. Метаболізм холестерину залежить від численних факторів, включаючи харчовий жир, дробове всмоктування дієтичного холестерину, запаси холестерину в тканинах, ендогенний синтез холестерину та екскреція жовчі з калом. Кілька досліджень показали значно менший обсяг секреції жовчної кислоти у дорослих пацієнтів із ІХС порівняно з пацієнтами, що не мають ІХС. Чи може бути, що нездатність ефективно виводити жовчні кислоти може призвести до розвитку ІХС?

1. Вступ

Хоча велика увага приділяється факторам, що визначають гомеостаз холестерину, екскреція холестерину через жовч у хворих на ІХС не була ретельно досліджена [1–3].

Клінічно стало очевидним, що, незважаючи на ефективне лікування, що регулює холестерин (наприклад, статини), розвиток атеросклерозу не може бути зупинений у значної кількості пацієнтів. Відомо, що холестерин переважно виводиться з організму через печінку у вигляді жовчних кислот [2, 4, 5]. Отже, крім статинів, холестерин ліпопротеїдів низької щільності (LDL-c) може бути зменшений за рахунок збільшення відходів фекальних жовчних кислот та компенсаторної печінкової регуляції синтезу жовчних кислот [2, 4].

Доцільно припустити, що знижена здатність перетворювати холестерин у жовчні кислоти призведе до перевантаження холестерину в організмі з подальшим розвитком атеросклерозу [6–10]. Метою даної роботи є підкреслити вплив утилізації жовчних кислот на атеросклероз коронарних артерій.

2. Виведення жовчної кислоти та її зв’язок із коронарним атеросклерозом

2.1. Дослідження на тваринах

Дослідження на тваринах показали, що у гризунів не розвивається експериментальний атеросклероз, незважаючи на прийом їжі, багатої на холестерин [2, 11–13]. Вони змогли реагувати на перевантаження споживання холестерину, виділяючи велику кількість жовчних кислот. Такі ж результати були отримані в дослідженні на новозеландських білих кроликах і приматах, яких також годували збагаченою холестерином дієтою [14]. У тварин, які виділяли велику кількість холестерину, гіперхолестеринемія не розвивалася, тоді як у тварин з менш ефективною екскрецією підвищувався рівень холестерину в плазмі [14]. Крім того, ступінь гіперхолестеринемії обернено корелювала зі швидкістю виведення жовчних кислот. Ці експерименти на тваринах дозволяють припустити, що атерогенний ефект дієти, багатої на холестерин, тісно залежить від здатності тварини елімінувати холестерин у вигляді жовчних кислот [12, 13]. Тому розумно припустити, що знижена здатність перетворювати холестерин у жовчні кислоти призведе до перевантаження холестерином з можливістю подальшого посиленого розвитку атеросклерозу [6–10]. Подібна кореляція між виведенням холестерину з жовчі та розвитком атеросклерозу була запропонована для людей.

2.2. Гуманітарні дослідження

У попередньому дослідженні елімінація жовчної кислоти з калу пацієнтів, які страждали на ішемічну хворобу серця, порівнювалась з елімінацією здорових осіб, які контролювали ту саму дієту [15]. Повідомлялося, що пацієнти виводили набагато менше жовчних кислот, ніж контролі [15].

Кілька нових досліджень показали зворотну залежність між ІХС та екскрецією жовчних кислот [6–10, 16, 17]. Існує небагато досліджень на людях, присвячених порушеному метаболізму рослинних стеринів (що відображає холестерин) у жінок із ІХС у постменопаузі, які виявили порушення синтезу та порушення секреції жовчних кислот [15, 16].

Ці висновки підтверджують гіпотезу про те, що пацієнти з ІХС виробляють менше жовчних кислот, ніж особи без ІХС, і що зменшення вироблення жовчних кислот може призвести до розвитку атеросклерозу. Ці висновки узгоджуються з результатами кількох досліджень на людях, які показали посилене виведення фекалій жовчних кислот із захисним ефектом на розвиток ІХС [6–10, 15–17]. Більшість з цих досліджень проводили на вибраних популяціях, використовуючи метод, описаний Grundy et al. [18] для визначення загальних жовчних кислот. Наприклад, Simonen і Miettinen [19] показали, що чоловіки з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (FH) та ІХС виділяють менше жовчних кислот, ніж чоловіки з контролем FH та нормальними коронарними коронарними артеріями. Раджаратнам та ін. показали, що жінки в постменопаузі з ІХС мали неефективну фекальну елімінацію холестерину [17].

Нещодавно ми опублікували дослідження серед дорослого населення загалом із ІХС та без неї і виявили, що пацієнти з ІХС елімінували ненормальну кількість фекальних жовчних кислот [3].

Хворі на ІХС екскретуються

мг загальних жовчних кислот порівняно зі здоровими пацієнтами

. Різниця у виведенні головним чином зумовлена меншим виведенням дезоксихолевої кислоти (мг проти мг;) та меншої кількості літохолевої кислоти (

мг проти мг; ). Висновки цього дослідження, засновані на 36 хворих на ІХС та 37 хворих на ІХС з періодом спостереження до 13 років, підтримали попередні та дозволили зробити більш тверді висновки щодо ролі елімінації фекальних жовчних кислот при ІХС розвиток [3].

3. Взаємозв'язок між тригліцеридами плазми, ЛПВЩ-холестерином та жовчними кислотами

HDL-c було запропоновано служити переважним попередником для біосинтезу жовчних кислот у печінці. Крім того, у здорових жінок зафіксовано негативний зв’язок між рівнем холестерину ЛПВЩ у плазмі крові та насиченням жовчі холестерином [20].

На відміну від загального холестерину, LDL-c та HDL-c, існувала кореляція між тригліцеридами плазми та екскрецією жовчних кислот, але лише у групі, що не є ІХС [3]. Це можна пояснити швидким та більш повним всмоктуванням тригліцеридів в кишечнику через надлишок жовчних кислот, необхідних для емульгування жирів. Хворі на ІХС не виявляли цього ефекту, оскільки кількість виведених жовчних кислот була значно нижчою [3].

4. Виведення інсульту та жовчних кислот

Атеросклероз - це захворювання, що характеризується накопиченням ліпідів у судинній стінці, що призводить до інфаркту міокарда або інсульту [20–22]. Незважаючи на доведену ефективність існуючих препаратів, таких як статини, серцево-судинні захворювання все ще залишаються найважливішими причинами захворюваності та смертності в промислово розвинутих країнах. Ефект, що знижує рівень холестерину, може бути досягнутий за рахунок зменшення синтезу холестерину або збільшення екскреції з фекалією жовчних кислот (інгібітори транспорту жовчних кислот клубової кишки). Важливо підкреслити, що здатність виводити велику кількість жовчних кислот не тільки перешкоджає розвитку ІХС, але також може запобігати атеросклерозу в мозкових артеріях [3, 21, 22].

Результати недавнього дослідження після тривалого спостереження вказують на 6-кратну більшу частоту ішемічного інсульту серед хворих на ІХС у порівнянні з пацієнтами, не хворими на ІХС, 7 пацієнтів (19%) проти 1 пацієнта (2,7%) та трьох більша смертність у групі ІХС у 9 разів (25%) проти 3 хворих (8%) [3].

5. 7-α Гідроксилаза: основний фермент, відповідальний за виведення жовчних кислот

7-α гідроксилаза є ключовим ферментом у перетворенні холестерину в жовчні кислоти [12, 13, 21, 23, 24]. Це опосередковує виведення холестерину з плазми та внутрішньоклітинного відділу, а також полегшує виведення жовчних кислот. Таким чином, посилене виведення жовчних кислот у осіб, що не мають ІХС, можливо, можна пояснити головним чином підвищенням активності та концентрації 7-α-гідроксилаза [12, 13, 21, 23, 24]. На відміну від нього, пацієнти з ІХС не можуть ефективно підвищити активність і концентрацію 7-α-гідроксилаза [23].

6. Перспектива в майбутньому: комбіноване лікування статинами та секвестрантами жовчних кислот

Значний відсоток пацієнтів розвиває атеросклероз, незважаючи на лікування статинами та пригнічений рівень холестерину. Ми вважаємо, що, зменшуючи синтез холестерину та збільшуючи корисність холестерину, можна досягти адитивного антиатеросклерозного ефекту. Особливо це стосується пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС. На сьогодні встановлено, що цим пацієнтам потрібна агресивна гіполіпідемічна терапія. Поєднання статину з препаратами, що впливають на всмоктування жовчної кислоти та холестерину, потенційно може забезпечити оптимальне лікування дисліпідемії. Для підтвердження нашого твердження необхідні додаткові дослідження.

7. Висновок

Огляд кількох досліджень на людях показав значно нижчу екскрецію жовчної кислоти у дорослих пацієнтів з ІХС порівняно з особами, що не мають ІХС. Знижена екскреція жовчних кислот може бути незалежним фактором ризику розвитку ІХС та потенційною мішенню для зниження рівня холестерину.