Потенційна роль заліза та міді при дитячому ожирінні та неалкогольній жировій хворобі печінки

1 Перша медична кафедра, Медичний університет Парацельса, Мюльнер Гауптштрассе 48, 5020 Зальцбург, Австрія

2 Відділ досліджень ожиріння, Медичний університет Парацельса, Müllner Hauptstrasse 48, 5020 Зальцбург, Австрія

3 кафедра педіатрії, Медичний університет Парацельса, Müllner Hauptstrasse 48, 5020 Зальцбург, Австрія

Анотація

1. Вступ

Окрім надлишку калорій, було показано, що порушення гомеостазу заліза та Cu (Cp) сприяють патогенезу НАЖХП, хоча дослідження проводились переважно у дорослих. Цей огляд узагальнює наявні дані педіатричних досліджень. Крім того, узагальнюються дані досліджень для дорослих, де клінічна значимість може бути екстрапольована на дитяче ожиріння та НАЖХП.

2. Фізіологія заліза

Залізо в основному потрібно для біосинтезу гему в еритропоезі [6]. Приблизно 1-2 мг заліза поглинається з дванадцятипалої кишки щодня [7], тоді як більша частина отримується шляхом повторного використання застарілих еритроцитів.

Дієтичне залізо всмоктується через двовалентний транспортер металів 1 (DMT1) у вигляді Fe 2+ у проксимальній частині дванадцятипалої кишки [8]; згодом транспортування заліза через базолатеральну мембрану здійснюється ферропортином (FPN) [9]. Хоча гем є важливим джерелом заліза з раціону, а також забезпечує залізо для клітинних потреб заліза шляхом його повторного використання, механізм ентерального поглинання гему ще не визначений [10]. Перед тим, як потрапляти в кров, завантажену на трансферин [11], залізо окислюється у форму заліза (Fe 3+) трансмембранним Cu-залежним фероксидазним гефестином [12].

Клітини, як правило, сприяють засвоєнню заліза через рецептор трансферину (TfR1) відповідно до внутрішньоклітинного попиту на залізо [13] і експортують залізо через FPN. Надлишок заліза в основному зберігається у гепатоцитах або макрофагах у вигляді феритину [14].

Системний гомеостаз заліза підтримується за допомогою гормоноподібного механізму негативного зворотного зв'язку за допомогою пептидного гормону 25-амінокислоти гепсидину (печінкового бактерицидного білка) [15]. Гепсидин виконує свої регуляторні функції щодо гомеостазу заліза шляхом зв’язування з FPN, тим самим приводячи до фосфорилювання FPN, деградації та, як наслідок, блокування клітинного експорту заліза, що спричинює зменшення вмісту заліза в сироватці крові [16]. Крім печінки, гепсидин продукується жировою тканиною (АТ), макрофагами та клітинами острівців підшлункової залози [17, 18]. Експресія гепсидину стимулюється залізом, гіпоксією та прозапальними цитокінами або адипокінами [19], такими як інтерлейкін 6 (IL-6), а також лептин [20, 21]. Дефіцит гепсидину призводить до нестримного поглинання заліза і є патофізіологічним механізмом, що лежить в основі спадкового гемохроматозу [22]. І навпаки, експресія гепсидину посилюється при запальних станах, що призводять до затримки заліза в макрофагах та зменшення споживання заліза з ентероцитів, як це спостерігається при анемії хронічного захворювання [23].

3. Статус заліза у дітей з ожирінням

Щодо споживання заліза з їжею, не виявлено різниці між ожирінням та дітьми, які не страждають ожирінням [24, 25]. Однак поширеність дефіциту заліза була вищою серед дітей, що страждають ожирінням, порівняно із суб'єктами із нормальною вагою в промислово розвинутих країнах [26, 27]. Як концентрація заліза в сироватці крові, так і запаси заліза, як вказують концентрації феритину в сироватці крові, демонструють негативну кореляцію з ІМТ [28, 29]. Подібним чином дефіцит заліза збільшувався із збільшенням відсотка жиру в тілі та маси вісцерального жиру у переддолесцентах [25]. Поширеність дефіциту заліза є подібною у чоловіків та жінок у пубертатному віці з ожирінням [28]. Це на відміну від дітей із нормальною вагою, де дефіцит заліза частіше спостерігається у дівчат, ніж у хлопців [30].

На додаток до вищої поширеності дефіциту заліза у підлітків із ожирінням, добавки заліза є менш ефективними у дітей із надмірною вагою через зменшення всмоктування заліза в дванадцятипалій кишці порівняно з однолітками із нормальною вагою, що також може бути пояснено збільшенням гепсидину в циркуляції [31]. На цьому шляху зниження ваги призводить до зниження рівня гепсидину і лептину, а потім до збільшення всмоктування заліза та поліпшення стану заліза, що забезпечує непрямі докази того, що асоційоване із ожирінням запалення лежить в основі недостатнього засвоєння дуоденального заліза [32, 33].

4. Механізми, що лежать в основі дефіциту заліза при ожирінні серед неповнолітніх

Дослідження, проведене Aeberli, показало, що не спостерігається різниці як у споживанні заліза, так і в біодоступності заліза в їжі між дітьми, що страждають ожирінням та не страждають на глухість [34]. Однак менша абсорбція заліза постійно спостерігалась у осіб із надмірною вагою [35]. Ці результати свідчать про те, що зменшення споживання заліза через ентероцити можна розглядати як основну причину порушення регуляції заліза при ожирінні.

Гепсидин є ключовим регулятором метаболізму заліза, тому його досліджували при ожирінні підлітків. Дефіцит заліза у дітей із надмірною вагою пов’язаний із підвищеними концентраціями гепсидину в сироватці крові [34]. Кілька досліджень виявили значно вищі концентрації гепсидину у дітей із надмірною вагою порівняно з дітьми із нормальною вагою [34, 36]. Це може бути спричинено запаленням, пов’язаним із ожирінням, оскільки прозапальні цитокіни посилюють експресію гепсидину [37] і збільшуються у дітей із ожирінням [34].

Втрата ваги у дітей, що страждають ожирінням, призводить до зниження рівня гепсидину в сироватці разом із поліпшенням засвоєння заліза [32]. Хоча в кількісному вираженні гепсидин в основному отримується з печінки, АТ хворих з ожирінням, анемічних, із залізами з дефіцитом продукує гепсидин, на відміну від АТ худих пацієнтів [17]. Отже, гепсидин, що продукується в АТ із ожирінням, може безпосередньо впливати на гомеостаз заліза. Однак недавнє дослідження показує, що гепсидин, експресований в АТ, може не виділятися, і, отже, може не мати впливу на системний гомеостаз заліза [38]. Тим не менше, цитокіни, що походять від AT, такі як IL-6 та IL-1, функціонують як потужні індуктори експресії гепсидину в печінці також при ожирінні, тим самим сприяючи підвищенню концентрації гепсидину в сироватці крові, пропорційній запаленню AT [39]. Сучасне розуміння механізмів, що лежать в основі дефіциту заліза при ожирінні, узагальнено на рисунку 1.

5. Залізо-дитячий НАЖХП

Крім того, хоча простий стеатоз характеризується взаємодією між надмірним накопиченням вільних жирних кислот та печінковою резистентністю до інсуліну, прогресування НАСГ було пов’язане з окислювальним стресом та провоспалительним станом з дисбалансованим адипокіном, рівнем цитокінів та імунною реакцією, опосередкованою ендотоксинами, серед інших факторів [49]. Зокрема, оксидативний стрес пропонується відігравати центральну роль для наслідків, що ведуть до NASH. Дослідження як на печінці людини, так і на тваринній моделі NASH продемонстрували, що підвищена експресія цитохрому P450 (CYP 2E1) та активних форм кисню (ROS) пов’язана з рівнем FFA, а також з дисфункціями мітохондрій [50]. Порушення процесів детоксикації металів, розташованих у печінці, правдоподібно пов'язані з розвитком НАЖХП через окислювальний стрес [51, 52].

У дорослих кілька досліджень продемонстрували, що гіперферритинемія та/або відкладення заліза в біоптатах печінки пов'язані з більш прогресивними стадіями НАЖХП, резистентністю до інсуліну і що це може бути навіть пов'язано з розвитком гепатоцелюлярної карциноми в NASH [53, 54], смертність пацієнтів, які перебувають у списку очікування трансплантації, і це також вплинуло на смертність після трансплантації [55, 56]. Таким чином, переважна кількість доказів свідчить, що надлишок заліза є фактором, що сприяє прогресуванню стеатозу до НАСГ, цирозу печінки у дорослих, але ці аспекти недостатньо вивчені у дитячих когортах. Закономірний перебіг, віддалений результат та початок цих патофізіологічних змін у дітей та підлітків залишаються детально вивченими, щоб висвітлити роль заліза у переході підлітка до НАФЛД.

6. Мідна та дитяча НАЖХП

Таким чином, оскільки Cu-залежна фероксидаза церулоплазміну сприяє вивільненню заліза з печінкових клітин [77], низькі концентрації можуть призвести до затримки заліза і тим самим посилити окислювальний стрес [71]. На відміну від цих даних для дорослих, маркери статусу заліза, мабуть, були нормальними у дитячій когорті NAFLD, тоді як рівні Cp виявилися нестабільними. Розбіжність між даними дорослих та цими педіатричними даними було запропоновано пояснити посиленою ферроксидазною активністю за наявності нижчого Cp у дітей порівняно з дорослими [71]. Однак, беручи до уваги мізерність педіатричних досліджень, зосереджених на зв'язку між НАЖХП та змінами рівня Cu в сироватці крові, для уточнення внеску Cu та церулоплазміну в НАЖХП будуть потрібні довгострокові дослідження дитячих когорт NAFLD з подальшим спостереженням у зрілому віці.

7. Підсумок

Виражені зміни гомеостазу заліза та Cu спостерігаються при дитячому ожирінні та НАЖХП. Повні діти, які страждають ожирінням без НАЖХП, в основному схильні до розвитку дефіциту заліза, що пов’язано із запаленням внутрішніх органів АТ та послідовно порушеним споживанням заліза. Підвищена потреба в залізі внаслідок фізичного зростання, ймовірно, призводить до прояву дефіциту заліза або навіть анемії. У суб'єктів NAFLD повідомлялося про відкладення заліза в печінці подібним чином до DIOS у дорослих. Оскільки наявні дані також свідчать про те, що Cu та церулоплазмін можуть також брати участь у патогенезі НАЖХП, важливим порядком досліджень буде з’ясувати деталі взаємодії заліза та Cu з окислювальним стресом, резистентністю до інсуліну та гістологічними пошкодженнями у лонгітюдних дослідженнях.

Конфлікт інтересів

Жоден з авторів не може заявити про потенційний фінансовий конфлікт інтересів.

Подяка

Ельмара Айгнера підтримує PMU-Forschungsförderungsfonds (E-13/17/086-AIG). Даніель Вегубер та Катаріна Паульміхль хотіли б відзначити підтримку грантом Європейської Комісії (Контракт 7РП 279153, Бета-Юдо).