Ризик венозної тромбоемболії під час лікування антипсихотичними препаратами

Кафедра психіатрії Карлового університету та університетської лікарні, Градец-Кралове, Чехія

Листування: Йіржі Масопуст, доктор медичних наук, доктор філософії, кафедра психіатрії, медичний факультет, Карлів університет та університетська лікарня, Сокольська 581, 500 05 Градец Кралове, Чехія. Електронна адреса: [email protected] Шукати інші статті цього автора

Перше відділення внутрішньої медицини Карлового університету та університетської лікарні, Градец-Кралове, Чехія

Кафедра неврології медичного факультету Карлового університету та університетської лікарні, Градец-Кралове, Чехія

Кафедра психіатрії Карлового університету та університетської лікарні, Градец-Кралове, Чехія

Анотація

Раніше зв’язок між антипсихотичною терапією та ВТЕ був опублікований в оглядовій статті Хагга та ін. 4 У поточному огляді ми опишемо додаткові дослідження останніх років, включаючи перший мета-аналіз, опублікований за цією темою, і подамо скориговану версію нашого власного керівництва щодо профілактики ВТЕ у госпіталізованих психіатричних пацієнтів.

Венозний тромбоз та легенева емболія

Венозна тромбоемболічна хвороба зустрічається у 1 з 1000–2000 дорослих пацієнтів. Це часте і дороге захворювання, яке пов’язане з високим рівнем захворюваності та смертності в розвинених країнах Європи та Північної Америки. Фактична частота захворювання, ймовірно, буде значно вищою, оскільки нещодавні дослідження з використанням систематичних сканувань легенів у всіх пацієнтів з гострим тромбозом глибоких вен показали, що частота тихої емболії легеневої артерії становила 40-50%. 5 Огляд факторів ризику венозної тромбоемболічної хвороби 6 наведено в таблиці 1.

Генетична	Дефіцит антитромбіну
	Дефіцит білка С.
	Дефіцит білка S
	Мутація Ф. В. Лейдена
	Мутація FII G20210A
Придбано	Збільшення віку
	Злоякісність
	Синдром антифосфоліпідних антитіл
	Запальна хвороба кишечника
	Системний червоний вовчак
	Нефротичний синдром
	Надмірна вага та ожиріння
	Мікроальбумінурія
Екологічний	Інфекційне захворювання
	Хірургічне втручання, травма, іммобілізація
	Вагітність та післяпологовий період
	Оральні контрацептиви
	Замісна гормональна терапія
	Вживання антипсихотиків
	Авіаперевезення (далекі перельоти)
Змішані	Високий фактор VIII
	Опір APC
	Гіпергомоцистеїнемія
	Високий фактор IX
	Високий коефіцієнт XI
	Гіпофібриноліз
Не добре встановлений	Високо C ‐ реактивний білок
	Куріння
	Дисліпідемія
	Чоловіча стать

Подія гіперкоагуляції може статися, коли є принаймні одне з правил тріади Вірхова (тобто травма стінки судини, активація каскаду згортання крові, венозний застій). Кожен фактор ризику пов'язаний принаймні з одним пунктом із згаданої тріади. Ризик ВТЕ значно зростає при поєднанні окремих факторів, оскільки ці фактори не підсумовуються, а примножуються.

Виникнення ВТЕ під час лікування антипсихотиками: Фармакоепідеміологічні дані

Перші історії хвороби та ретроспективні дослідження тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів, які отримували хлорпромазин та інші антипсихотичні засоби (АП), з’явилися в німецькій літературі невдовзі після відкриття антипсихотичної активності хлорпромазину та впровадження його на практиці протягом 1950-х років. 7, 8 З 1958 по 1961 рр. Ризик венозного тромбозу у психіатричних та неврологічних хворих потроївся порівняно з 1915–1922 роками. 9

Питання привернуло більшу увагу в останнє десятиліття. Zornberg і Jick 10 задокументували значно підвищений ризик розвитку ВТЕ під час лікування антипсихотиками першого покоління (FGA) та повідомили про найвищу частоту подій протягом перших місяців лікування. Було виявлено, що ризик вищий у базальних антипсихотиків, ніж у різких антипсихотиків. Висновки важливих досліджень зведені в таблицю 2. У цій статті ми детально обговорюємо лише ті дослідження, проведені протягом останніх 2 років.

Рік дослідження Вік (роки) Розробка групи дослідження Кінцева точка Відносний ризик (95% ДІ)

Уокер та ін. (1997) 11	1991–1993	10–54	Дослідження з реєстру звітів	67 072 нинішніх та колишніх споживачів клозапіну	Смертність в т.ч. PE	Співвідношення ставок, поточне проти минулих споживачів клозапіну: 5,2 (0,7–38,6)
Зорнберг і Джик (2000) 10	1990–1998	12	1989–2000	18–60	Серія справ зі шведської бази несприятливих подій	Спонтанно повідомлялося про випадки ВТЕ	VTE	Оцінка ризику становила 1 випадок на 2000–6000 пацієнтів, які отримували клозапін
			Паркін та ін. (2004) 13	1990–1998	15–59	Випадково-контрольне дослідження	75 суб'єктів із смертельним ТЕЛА; 300 здорових контролів	PE	FGA: AOR 9,7 (2,3–40,9)
									L-P: AOR 29,3 (2,8–308,2)
Ліпероті та ін. (2005) 14	1998–1999	≥65	Ретроспективне когортне дослідження	19 940 нових користувачів точки доступу; 112 078 не користувачів	VTE	SGA: AHR 2,01 (1,50–2,70)
						FGA: AHR 1,02 (0,67–1,55)
						> 1 AP: AHR 4,80 (2,29–10,10)
Рей та ін. (2002) 15	1994–2000	≥65	Ретроспективне когортне дослідження	22 514 користувачів AP; 33 033 елементи управління	VTE	AP: AHR 1,10 (0,95–1,27)
						галоперидол: AHR 1,43 (1,18–1,74)
Хаманака та ін. (2004) 16	1998–2002	-	Ретроспективна поширеність, дослідження контрольної групи	1125 випадків розтину	PE	AP: AOR 10,49 (3,95–27,85)
Масопуст та ін. (2007) 17	1996–2004	18–60	Випадково-контрольне дослідження	266 справ; 274 елементи управління	VTE	AP: АБО 2,8 (1,0–7,6)
Lacut та ін. (2007) 18	2000–2004	> 18	Випадково-контрольне дослідження	677 справ; 677 елементів управління	VTE	AP: АБО 3.5 (2.0–6.2)
						FGA: АБО 4.1 (2.1–8.2)
						SGA: АБО 2,7 (0,7–10,0)
Hägg та ін. (2008) 19	1975–2004	-	База даних серйозних несприятливих подій, ВООЗ	3,2 мільйона повідомили про несприятливі події у всьому світі	VTE	значно більше випадків ВТЕ, ніж очікувалося:
						клозапін (n = 375)
						оланзапін (n = 91)
						сертиндол (n = 9)
Йонссон та ін. (2008) 20	1992–2005	18–65	Ретроспективне дослідження поширеності	14 439 справ	PE	L-P: AOR 2,39 (1,46–3,92)
						SGA: AOR 6,91 (3,95–12,10)
Йонссон та ін. (2009) 21	1997–2005	> 18	Випадково-контрольне дослідження	5999 справ; 59 990 елементів управління	VTE	AP: 1,99 ARR (1,69–2,34)
						SGA: 2,47 ARR (1,87–3,28)
						L ‐ P: 2,11 (1,51–2,95)
						H-P: 1,82 (1,46–2,27)
Клейер та ін. (2010) 22	1998–2008	≥60	Випадково-контрольне дослідження	111 818 справ; 447 272 елементи управління	VTE	AP: АБО 0,9 (0,7–1,1)
Паркер та ін. (2010) 23	1996–2007	16–100	Випадково-контрольне дослідження	25 532 справи; 89 491 управління	VTE	AP: AOR 1,32 (1,23–1,42)
						SGA: AOR 1,73 (1,37–2,17)
						FGA: AOR 1,28 (1,18–1,38)
						L-P: AOR 1,99 (1,52–2,62)
						H ‐ P: AOR 1,28 (1,18–1,38)
Алленет та ін. (2011) 24	2006 рік	≥18	Ретроспективне когортне дослідження	450 951 користувач точки доступу; 28272820 користувачів, які не мають точки доступу	PE	AP: AOR 1.17 (1.13–1.21)
						FGA: AOR 1.19 (1.13–1.25)
						SGA: AOR 1,15 (1,09–1,21)
						Клозапін: AOR 1,46 (1,05–2,02)

AHR, скоригований коефіцієнт небезпеки; AOR, скоригований коефіцієнт шансів; АП, нейролептики; ARR, скоригований коефіцієнт ризику; FGA, антипсихотики першого покоління; H-P, високоефективний FGA; L-P, FGA з низькою потужністю; АБО, коефіцієнт шансів; ТЕЛА, легенева емболія; SGA, антипсихотики другого покоління; ВТЕ, венозна тромбоемболія; ВООЗ, Всесвітня організація охорони здоров'я.

Алленет та ін. 24 проаналізовані дані понад 28 мільйонів пацієнтів у 2006 році. АП використовували 450 951 особа (1,6%). Призначення АП асоціювалось із значно вищим ризиком легеневої емболії порівняно з рештою населення (АБО 1,17; 95% ДІ 1,13–1,21). Клозапін виявився найбільш ризикованим. Як варіант, найнижчий ризик ПЕ був зареєстрований у пацієнтів, які приймали кветіапін та арипіпразол. Різниці між FGA та SGA не виявлено.

Sga та венозна тромбоемболічна хвороба

Щодо індивідуальних СГА (крім клозапіну), ми маємо лише обмежені дані про взаємозв'язок між їх призначенням та розвитком ВТЕ у пацієнтів молодше 65 років. Однак опубліковано багато історій хвороби та серії випадків. Дані японського населення 16, 25 вказують на потенційну зв'язок між рисперидоном та масивною емболією легенів, що в більшості випадків було фатальним. Було описано кілька випадків розвитку ВТЕ незабаром після початку лікування оланзапіном. 26-32

Hägg та ін. 19 проаналізовано дані з бази даних ВООЗ, що містять повідомлення про побічні реакції на нейролептики. Виявлено стійку зв'язок між появою ВТЕ та групою СГА. На противагу цьому, група FGA з низькою та високою потужністю не асоціювалась із значно вищим випадком ВТЕ. Повідомлення про випадки ВТЕ спостерігались частіше під час лікування клозапіном, оланзапіном, зуклопентиксолом та сертиндолом, ніж під час лікування іншими антипсихотичними препаратами. Був зафіксований випадок пацієнта з повторними тромбоемболічними явищами під час лікування оланзапіном та рисперидоном. Пацієнт успішно перейшов на амісульприд, продукт, який не блокує 5-НТ2А-рецептори. 26 Крім того, в літературі немає даних про випадки, які описували б появу ВТЕ у пацієнтів, які отримували „метаболічно м’якший” зипразидон та арипіпразол.

Нещодавно був опублікований перший метааналіз досліджень, що оцінювали взаємозв'язок між антипсихотичним лікуванням та появою ВТЕ 33. Автори включили сім досліджень випадків контролю з бази даних PubMed. Ризик розвитку ВТЕ під час лікування антипсихотиками був більш ніж подвоєним (АБО 2,39; 95% ДІ 1,71–3,35) порівняно з контролем. При класифікації продуктів за групами найбільш ризикованими були низькопотенційні антипсихотичні засоби (АБО 2,91; 95% ДІ 1,81–4,71), потім ДГА (АБО 2,20; 95% ДІ 1,22–3,96) та традиційні нейролептики (АБО 1,72; 95% ДІ 1,31–2,24). Найбезпечнішими з точки зору тромбоемболічних епізодів були високоефективні продукти (АБО 1,58; 95% ДІ 1,50-1,67).

Всі описані вище дослідження обмежені завдяки їх конструкціям, які представляли собою ретроспективний аналіз випадків контролю. Основними обмеженнями є велика неоднорідність залучених розладів, дози та тривалість антипсихотичного лікування та причина ВТЕ. Тим не менше, результати відносно узгоджені. Здається, що ризик ВТЕ є найвищим протягом перших 3 місяців після початку лікування антипсихотиками. Загальний ризик використання антипсихотичних препаратів більш ніж подвоєний порівняно з невикористанням. Найвища група ризику - продукти з низькою потужністю.

Клозапін та венозна тромбоемболічна хвороба

Механізми, залучені в етіопатогенез ВТЕ під час лікування антипсихотичними препаратами

Механічне пошкодження стінок судин, як правило, відсутнє у психіатричних хворих, за винятком невдовзі після операції або травми. Єдиним винятком є травма або забій кінцівок, які можуть виникнути через фізичні обмеження. Одним із факторів ризику є компресія, що призводить до оклюзії вен у пацієнтів, прикріплених до ліжка. Підвищена активація згортання крові була продемонстрована шляхом вимірювання параметрів фібринолізу під час стиснення руки манжетою монітора артеріального тиску. Запалення ендотелію та його дисфункція також пов’язані з тромбогенезом та атерогенезом. Функціонування ендотелію судин пошкоджується різними факторами, такими як високий кров'яний тиск, гіперглікемія, холестерин ліпопротеїдів низької щільності, гіпергомоцистеїнемія або куріння. Часто ці фактори вже є у молодих пацієнтів з психозом і можуть ще більше погіршуватися під час лікування.

Деякі роботи повідомляють про гіпергомоцистеїнемію у хворих на шизофренію. 70-72 Підвищений рівень гомоцистеїну, ймовірно, був пов'язаний більше із самою хворобою в поєднанні з поганими дієтичними звичками, такими як куріння сигарет та надмірне споживання чорної кави та чаю, ніж із лікуванням антипсихотичними препаратами. 73 Помірна гіпергомоцистеїнемія з рівнями, що не перевищують 18,5 мкмоль/л, продемонструвала 2–2,5-кратне збільшення ризику венозного тромбозу, тоді як рівні вище 20 мкмоль/л показали 34-кратний підвищений ризик. 74

Хоча літературні дані про зв'язок між антипсихотичними препаратами та патологічною згортанням крові не повністю узгоджуються, антипсихотичні препарати, очевидно, є одним із факторів, що викликають коагуляцію та гемостаз.

Можливі біологічні механізми дії антипсихотиків щодо венозного тромбозу та легеневої емболії наведені на рисунку 1. Таблиця 3 містить протромбогенні фактори вибраних антипсихотиків.