Природа та функції аутоантитіл

Кіт Елкон

Професор медицини та керівник відділу ревматології Медичного факультету університету Вашингтона, Сіетл, Вашингтон, США

Паоло Казалі

Дональд Л Брен, професор медицини, молекулярної біології та біохімії та директор Центру імунології Каліфорнійського університету, Ірвін, Каліфорнія, США

РЕЗЮМЕ

ВСТУП

Аутоантитіла - це антитіла, які реагують із власними антигенами. Ці антигени можуть бути знайдені у всіх типах клітин (наприклад, хроматин, центромери) або бути високоспецифічними для певного типу клітин в одному органі тіла (наприклад, тиреоглобулін у клітинах щитовидної залози). Вони можуть містити білки, нуклеїнові кислоти, вуглеводи, ліпіди або різні їх комбінації. При системному вовчаку та пов’язаних із цим системних аутоімунних розладах домінуючими антигенами є рибонуклеопротеїни (RNP) або дезоксирибонуклеопротеїни з причин, які будуть описані далі в цій статті. Багато аутоантитіл є корисними біомаркерами хвороби. Вони також можуть повідомити нас про основні механізми втрати толерантності та запалення у пацієнтів з аутоімунними розладами.

Незважаючи на фізіологічну елімінацію (негативний відбір) або функціональну інактивацію (анергію) високоафінних, самореактивних Т і В лімфоцитів у тимусі та кістковому мозку відповідно, є переконливі докази того, що потенційно аутореактивні клітини з низьким спорідненістю зберігаються і що для виживання Т і, ймовірно, В лімфоцитів у периферичній імунній системі необхідна низькоафінна реактивність до власних антигенів. Тому не дивно, що у здорових людей виявляються IgM і, іноді, аутоантитіла з низьким титром IgG, наприклад ревматоїдні фактори (РЧ), антитіла до одноланцюгової ДНК та антинуклеарні антитіла. Як буде розглянуто далі в цьому огляді, властивості цих аутоантитіл з низьким спорідненістю, переважно немутованих IgM, принципово відрізняються від властивостей високоафінних, соматично мутованих аутоантитіл IgG у станах хвороби, які в цьому огляді називаються патогенними аутоантитілами. Тут ми обговоримо, як виникають ці патогенні аутоантитіла, що пояснює їх специфічність, як вони викликають захворювання та чи мають вони значення як біомаркери конкретних захворювань.

СТИМУЛІ ДЛЯ ПОКОЛЕННЯ АВТОМАТИЧНИХ ТІЛ

Наявність аутоантитіл, високоспецифічних для органів-мішеней, при органоспецифічних аутоімунних захворюваннях, таких як тиреоїдит, цукровий діабет 1 типу та первинний біліарний цироз, настійно свідчить про те, що аутоантитіла стимулюються запаленням в органі-мішені, хоча перехресна реактивність з мікробними антигенами ( не можна виключити. Посттрансляційно модифіковані самоантигени, здавалося б, викликають аутоантитіла, які є дуже специфічними та мають прогностичне значення. При системних аутоімунних захворюваннях, таких як системний вовчак, походження аутоантитіл менш чітке, оскільки антитіла не є специфічними для клітинного типу і вражають безліч органів-мішеней. Як обговорювалося пізніше, генетичні моделі вказують на те, що аутоантитіла до внутрішньоклітинних антигенів можуть стимулюватися надмірним антигенним потягом антигенів, що вивільняються з відмираючих клітин, а також посиленими реакціями, пов'язаними з внутрішньою патологією В або Т лімфоцитів.

ПОКЛАДЕННЯ ПАТОГЕННИХ АВТОАНТІТЕЛІВ

Природні аутоантитіла

Антитіла, які зв'язуються з різними екзогенними антигенами, такими як бактерії, віруси та гриби, а також самоантигени (наприклад, нуклеїнові кислоти, фосфоліпіди, еритроцити, білки сироватки крові, клітинні компоненти, інсулін або тиреоглобулін) становлять значна частка імуноглобулінів у здорових людей. 1 Оскільки вони виникають незалежно від відомої та/або навмисної імунізації, їх називають природними антитілами або аутоантитілами. Через свою широку реакційну здатність на широкий спектр мікробних компонентів природні антитіла відіграють важливу роль у первинній лінії захисту від інфекцій. 2 - 5 Оскільки вони також розпізнають різноманітні самоантигени, вони відіграють роль у розвитку репертуару В-клітин та гомеостазі імунної системи. 6

Більшість природних аутоантитіл є IgM і поліреактивними, тобто вони зв'язуються з кількома непов'язаними антигенами, як правило, з помірною внутрішньою спорідненістю, хоча природні монореактивні антитіла також існують. 1, 7, 8 Незважаючи на низьку до помірної внутрішньої спорідненості їх антигензв'язувальних ділянок, завдяки своїй декавалентності природні антитіла IgM мають високу загальну авідність зв'язування, що робить ці антитіла особливо ефективними в зв'язуванні антигенів з повторювана структура на поверхні клітин, тканин, бактерій та вірусів (вставка 1). Природні аутоантитіла продукуються в основному клітинами (CD5 +) B-1, 9 - переважаючими лімфоцитами в репертуарі В-клітин новонароджених та крайовими зонами B-клітин. 10-12 клітин B-1 є високоефективними у представленні антигену 13 і можуть відігравати важливу роль у виробленні патогенних аутоантитіл при ряді аутоімунних захворювань, включаючи ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, первинний антифосфоліпідний синдром та системний вовчак. 14 - 18

Графа 1 Поліреактивність антитіл

природа

Соматичний відбір призводить до аутоантитіл із високою спорідненістю та зміною класу

Незважаючи на те, що природні аутоантитіла можуть за відповідних умов створити шаблони для виникнення патогенних аутоантитіл із вищою спорідненістю та зміною класів, їх точна фізіологічна та патогенна роль залишається визначеною.

Генетичні відхилення, схильні до утворення аутоантитіл

Виробництво патогенних аутоантитіл означає суттєве порушення толерантності до власних антигенів. Генетичні дослідження на людях показали, що повномасштабне клінічне аутоімунне захворювання є результатом численних генетичних змін, на які, ймовірно, впливають фактори навколишнього середовища. Незважаючи на полігенну природу аутоімунних розладів людини, нокаутування та надмірна експресія окремих генів на мишачих моделях були особливо повчальними для з'ясування кількох ключових шляхів, що призводять до аутоімунітету, пов'язаного з виробленням аутоантитіл. Тут ми коротко виділимо спонтанні або індуковані генетичні зміни у трьох загальних шляхах, що призводять до мишей системного вовчака або ревматоїдного артриту.

Аномальна виживаність аутореактивних лімфоцитів

Добре описані зміни в молекулах, що сприяють аномальному виживанню аутореактивних лімфоцитів. Прикладами таких змін є мутації Fas/CD95, що призводять до фенотипу lpr у мишей та аутоімунний лімфопроліферативний синдром/синдром Канале Сміта у людей, 39 надмірна експресія В-клітинного стимулятора BLyS (також відома як BAFF) та надмірна експресія антиапоптотичного регулятора Bcl-2.

Дефектне видалення апоптотичних клітин

Повідомляється, що втрата або дефіцит функції ряду білків, причетних до видалення апоптотичних клітин, викликає вовчакоподібні захворювання у мишей. До складу задіяних білків входять рецептори, такі як Mer, а також опсоніни сироватки (наприклад, природні антитіла IgM, C1q, амілоїдний компонент P сироватки [SAP] та фактор росту епітеліального росту глобуліну молочного жиру [MFG-E8]), які покривають відмирання клітин. 40, 41 Задіяні механізми відрізняються. Дефіцит Мер призводить до того, що макрофаги отримують прозапальний, а не протизапальний сигнал при проковтуванні апоптотичних клітин. Дефектний кліренс апоптотичних клітин у поверхневих мишей-нокаутів IgM, C1q, SAP та MFG-E8 може схилити до вовчака через повільний кліренс апоптотичних клітин, що призводить до постапоптотичного некрозу та/або через відсутність взаємодії зі специфічними інгібуючими рецепторами на фагоциті. Сайти, на яких проявляється дефектний апоптоз, відрізняються; у мишей з дефіцитом C1q апоптотичні клітини накопичуються в нирках, тоді як у мишей-нокаутів MFG-E8 апоптотичні клітини накопичуються в зародкових центрах.

Порушення регуляції порогу активації В-клітин або Т-клітин

Повідомлялося про генетичні зміни у мишей з дефіцитом молекул, які регулюють поріг активації В-клітин або Т-клітин, таких як cbl-b, PD-1 та Zap-70 та кластер SLAM у Т-клітинах, а також Lyn та FcγRIIb у В-клітини. Ці генетичні зміни призводять до аутореактивності лімфоцитів у периферичній імунній системі. Загалом, коли лімфоцити легше активуються, вони з більшою ймовірністю сприяють виробленню аутоантитіл, подібних до аутоантитіл, виявлених у системному вовчаку людини. Переважання аутоантитіл типу вовчака, ймовірно, пояснюється впливом імунних клітин на відмираючі клітини як частину нормального обороту клітин в селезінці та лімфатичних вузлах. Однак мутації в Zap-70 призводять до захворювання, дуже схожого на ревматоїдний артрит людини, включаючи продукцію RF, 42 тоді як експресія аутоімунітету у мишей з дефіцитом PD-1 різниться залежно від генетичного фону господаря: вовчак у C57BL/6 та міокардит у мишей BALB/c.

СПЕЦИФІКА АВТОАНТІОЛЕТІВ

Вмираючі клітини та залишки клітин служать антигенами

Інтерферон-α та Toll-подібні рецептори

Патогенні аутоантитіла викликають запалення та пошкодження тканин. (A) Аутоантитіла, що продукуються В-лімфоцитами, зв’язуються з власними антигенами, що виділяються апоптотичними або некротичними клітинами, утворюючи антиген-антитілові (імунні) комплекси. Коли антигени в імунних комплексах містять нуклеїнові кислоти і ендоцитозуються pDC, активуються Toll-подібні рецептори і pDC виділяють інтерферон-α. Цей цитокін активує В і Т-лімфоцити, а також APC, такі як макрофаги та дендритні клітини. Крім того, імунні комплекси можуть фагоцитуватися APC, що призводить до вивільнення інших запальних цитокінів (фактор некрозу пухлини-α, інтерлейкін-6) та хемокінів. (B) Імунні комплекси відкладаються в судинах, а також нирках і легенях. Імунні комплекси активують запальні шляхи завдяки взаємодії з FcγR та комплементом. Скорочення: APC, антигенпрезентаційна клітина; pDC, плазмоцитоїдна дендритна клітина.

ЯК АВТОМАТИЧНІ ТІЛА ПРИЧИНЮЮТЬ ХВОРОБУ?

Теоретично аутоантитіла можуть бути нейтральними або мати сприятливі або шкідливі ефекти. Наприклад, хоча аутоантитіла до тиреоглобуліну можуть не зробити критичного внеску до тиреоїдиту, стимулятори щитовидної залози тривалої дії (тобто аутоантитіла до рецептора ТТГ) відповідають за тиреотоксикоз. Природні аутоантитіла можуть бути корисними для видалення клітинних залишків під час запалення, а аутоантитіла до запальних цитокінів можуть захищати від несприятливого запалення. 48 При системних аутоімунних розладах багато аутоантитіла, здається, є безпосередньо шкідливими після відкладення в тканині; вони також можуть посилювати запалення та продовжувати вироблення аутоантитіл, переправляючи власні нуклеопротеїни в клітину та залучаючи Toll-подібні рецептори, як обговорювалося раніше (Рисунок 1).

Деякі аутоантитіла взаємодіють з ефекторними шляхами комплементу та/або FcγR, що призводять до запалення. Добре відомо, що комплекси антиген-антитіло викликають васкуліт та гломерулонефрит. 49 Активація комплементу послідовно демонструється на експериментальних моделях імунокомплексного захворювання та нирках пацієнтів із системним вовчаком та вовчаковим нефритом. 50 Інші приклади ушкодження, опосередкованого аутоантитілами, включають пасивну модель перенесення втрати плода, пов’язану з антифосфоліпідним синдромом 51, та незвичну форму активації альтернативного шляху комплементу, індуковану введенням аутоантитіл у трансгенну мишу K/BxN як модель ревматоїдного артриту. 52 Що цікаво, в останній моделі альтернативний шлях комплементу активується патогенними аутоантитілами, спрямованими проти антигену глюкозо-6-фосфатна ізомераза. Активація комплементу переважно викликає запалення шляхом вивільнення анафілотоксину C5a, що призводить до залучення нейтрофілів та вивільнення протеолітичних ферментів та запальних цитокінів.

У мишачій моделі NZB/W F1 імунокомплексного опосередкованого вовчакового нефриту мишей без ланцюга FcγRγ захищали від нефриту, що вказує на критичну роль FcγR у запаленні тканин. 53 На відміну від цього, у мишей, у яких нокаутований FcγRIIb, спонтанно розвивається вовчакова хвороба. 54 Антитіла різних ізотипів мають різну спорідненість до чотирьох FcγR. IgG2a має вищу спорідненість до FcγRIV, що призводить до запальних реакцій, тоді як IgG1 вибірково взаємодіє з FcγRIIb, інгібуючи запальні реакції. 55 Цілком імовірно, що подібні взаємозв'язки будуть виявлені з людськими FcγR, і здатність захищати або викликати запалення частково залежатиме від ізотипу задіяних аутоантитіл та FcγR.

АВТОАНТИТЕЛІ В ДІАГНОСТИЦІ

Титри деяких аутоантитіл, таких як RF та типи до ssDNA, збільшуються при інфекціях та різноманітних аутоімунних порушеннях, і тому мало допомагають у диференціальній діагностиці захворювання. На відміну від цього, більшість аутоантитіл, виявлених при системних аутоімунних захворюваннях, не виявляються при хронічних інфекціях. Негативний результат для антинуклеарних антитіл при тестуванні на непряму імунофлуоресценцію на клітинах HEp-2 робить діагноз системного вовчака або іншого системного аутоімунного захворювання малоймовірним, тоді як позитивний тест з титром більше 1/160 сильно підтверджує діагноз. Так само, на відміну від високої чутливості та низької специфічності RF для ревматоїдного артриту, аутоантитіло проти CCP, як правило, має чутливість 40–70%, але специфічність може бути до 98%. Близько 90% пацієнтів з недиференційованим артритом та підвищеними титрами анти-антитіл до СРС розвивають ревматоїдний артрит протягом 3 років. 44

Мало аутоантитіл можна використовувати окремо для діагностики аутоімунного захворювання, оскільки особи без явного клінічного захворювання, особливо родичі пацієнтів з аутоімунними захворюваннями, можуть мати виявлені титри. Більше того, деякі аутоантитіла, хоча і дуже специфічні, є лише у меншості пацієнтів. Наприклад, аутоантитіла до Sm зустрічаються лише у 3–30% пацієнтів із системним вовчаком. З цих причин виявлення аутоантитіл зазвичай використовується для підтвердження клінічного діагнозу або для визначення підгрупи пацієнтів у діагностичній категорії.

ВИСНОВКИ

Існують аутоантитіла з різними якостями, і ймовірно, що поліактивні природні аутоантитіла IgM з низьким спорідненістю, але з високим рівнем авідності виконують роль домогосподарства. Загалом, високоафінні аутоантитіла IgG, які зазнали соматичної гіпермутації та переключення класів, відображають патологічний процес. Ці аутоантитіла далеко не є епіфеноменами при системних аутоімунних захворюваннях, вони часто спричиняють пошкодження тканин. Це відбувається не тільки за рахунок безпосередньої активації IgG Fc ефекторних шляхів, але також за рахунок поглинання та потрапляння клітин імунних комплексів, що призводить до активації Toll-подібних сенсорів рецепторів нуклеїнових кислот та вивільнення запальних цитокінів. Специфічність багатьох аутоантитіл має велику діагностичну корисність і може також мати прогностичну цінність, наприклад, для аутоантитіл проти CCP при ревматоїдному артриті. Специфічність аутоантитіл у системному аутоімунітеті також свідчить про тісний зв’язок із патогенезом захворювання - історія, яка ще не розгорнулася.

КЛЮЧОВІ МОМЕНТИ

Природні антитіла або аутоантитіла, особливо IgM, які реагують із самомолекулами, зустрічаються у нормальних людей і мають помірну спорідненість, але високу авідність до власних антигенів

Високоафінні, соматично мутовані, змінені за класом аутоантитіла IgG відображають патологічний процес, при якому порушуються гомеостатичні шляхи, пов’язані з кліренсом кліренсу, сигналізацією антиген-рецепторів або ефекторними функціями клітини.

Механізми, що беруть участь в опосередкованому імунним комплексом пошкодженні тканин, включають залучення FcγR та активацію комплементу, а також інтерналізацію та активацію Toll-подібних рецепторів

Аутоантитіла можуть бути виявлені задовго до початку захворювання та слугують біомаркерами, що дозволяють діагностувати та націлювати терапевтичне втручання

При специфічних для органів аутоімунних захворюваннях аутоантитіла безпосередньо травмують органи-мішені; при системних аутоімунних захворюваннях вони також можуть зв’язуватися з різними самомолекулами та викликати захворювання шляхом утворення імунних комплексів

Потрібні дослідження, щоб з’ясувати, чому певні антигени націлені на різні аутоімунні захворювання та як активуються деякі антитіла, тоді як інші пригнічують імунні відповіді

Виноски

КРИТЕРІЇ ОГЛЯДУ

Опубліковані статті для включення до цього огляду були ідентифіковані за допомогою PubMed з великих записів статей про орган-специфічні та системні аутоімунні захворювання. Термінами, включеними в пошук, були “автоантитіло”, “природне аутоантитіло”, “соматична гіпермутація” та “зміна класу”. Усі визначені статті були англомовними повнотекстовими. У списках посилань на ідентифіковані статті також здійснювався ручний пошук подальших статей.

Конкуруючі інтереси

Автори не заявили про відсутність конкуруючих інтересів.

Інформація про учасника

Кіт Елкон, професор медицини та керівник відділу ревматології Медичного факультету університету Вашингтона, Сіетл, Вашингтон, США.

Паоло Казалі, Дональд Л Брен, професор медицини, молекулярної біології та біохімії та директор Центру імунології в Каліфорнійському університеті, Ірвін, Каліфорнія, США.