Імуногенність, безпека та реактогенність комбінованої дифтерійно-правцево-безклітинної коклюшної вакцини із зниженим вмістом антигену, що вводиться як допоміжна доза вакцини у здорових російських учасників: фаза III, відкрите дослідження

Науково-дослідна робота

Повна стаття
Цифри та дані
Список літератури
Додаткові
Цитати
Метрики
Ліцензування
Передруки та дозволи
PDF
EPUB

АНОТАЦІЯ

Вступ

Коклюш або коклюш - це дуже заразне респіраторне захворювання, спричинене бактерією Bordetella pertussis що може призвести до серйозних або навіть смертельних ускладнень у немовлят та маленьких дітей. Смерть від кашлюку у немовлят найчастіше асоціюється із вторинною бактеріальною пневмонією. 1, 2 Універсальна імунізація немовлят багаторазовими дозами педиатричного дифтерійного анатоксину, правцевого анатоксину та цільноклітинних або безклітинних кашлюкових вакцин (АКДС) значно зменшила поширеність дифтерії, правця та кашлюку у немовлят. 1 Після серії первинної імунізації бустерні дози АКДС рекомендується вводити на другому році життя, а потім у дошкільному або ранньому шкільному віці. 2, 3 Незважаючи на ці заходи, у 2014 році у всьому світі повідомлялося про 24,1 мільйона випадків кашлюку та близько 160 700 смертей на рік у дітей молодше 5 років (YOA). 4 Оскільки імунітет та захист, викликаний вакциною, після природного зараження кашлю зникли час дорослі та підлітки можуть стати джерелом інфекції для невакцинованих або не повністю щеплених немовлят, вікової групи з найвищим рівнем захворюваності та смертності. 5 - 7

Вакцина проти дифтерійного анатоксину зі зниженим вмістом антигену, правцевого анатоксину та безклітинного кашлюку (dTpa) (Boostrix, GSK) була розроблена для прискореної вакцинації дітей, підлітків та дорослих. Boostrix був схвалений для використання в 27 країнах Європейського Союзу та 54 інших країнах для прискореної вакцинації особам чотирьох років і старше. 8, 9 Підсилення dTpa замість дифтерійного та правцевого анатоксинів продовжує імунітет проти кашлюкової інфекції. 10 Ця вакцина використовується не тільки для індивідуального захисту вакцинованих осіб, але також для вакцинації матері, а також для імунізації членів сім'ї та тісних контактів новонароджених у так званій стратегії "кокона". 11, 12

У Росії за 2018 рік Світовою організацією охорони здоров’я за системою моніторингу вакцинозахисних захворювань було зареєстровано 10423 випадки коклюшу. 13 Вакцинація проти кашлюку була запроваджена в Росії в 1959 р. 14 Згідно з національним календарем імунізації, АКДС-вакцини застосовуються для активної імунізації проти дифтерії, правця та кашлюку у російських немовлят за схемою 3 + 1, що вводиться в режимах 3, 4,5, 6 місяців та у віці 18 місяців, в результаті коефіцієнт охоплення становив 97%. 13, 14 Хоча імунізація протиправцевим анатоксином та вакциною проти дифтерійного анатоксину рекомендована десятиліття, починаючи з 6 до 7 YOA, щеплення 13 проти коклюшу не передбачається для дітей старшого віку, підлітків та дорослих. З огляду на зниження рівня захисту після первинної вакцинації, ця вікова категорія має підвищений ризик розвитку кашлюку, а також може служити потенційним джерелом коклюшної інфекції.

У дослідженні, представленому в цьому рукописі, ми оцінили імуногенність, реактогенність та безпеку вакцини dTpa у здорових російських учасників віком від 4 років. Підсумок дослідження, клінічна значимість та вплив на популяцію пацієнтів відображається у Додаткова фігура 1.

Методи

Дизайн дослідження та учасники

Опубліковано в Інтернеті:

Рисунок 1. Схема потоку учасників.

BD, забір крові; N, кількість учасників. Шприц вказує на вакцину проти дифтерії та правця анатоксину зі зменшеним антигеном та протиклітинного кашлюку (dTpa).

Вивчіть вакцину

Дозу вакцини 0,5 мл вводили внутрішньом’язово в дельтовид недомінантної руки. Одна доза вакцини dTpa містить ≥2 міжнародних одиниць (МО) дифтерійного анатоксину (D), ≥20 МО правцевого анатоксину (T), 8 мкг коклюшного анатоксину (PT), 8 мкг нитчатого гемаглютиніну (FHA), 2,5 мкг пертактину (PRN), та 500 мкг алюмінію (Al3 +).

Завдання

Основною метою дослідження була оцінка імунної відповіді на вакцину dTpa з точки зору статусу серопротекції антитіл проти D і T антигенів та з точки зору статусу серопозитивності антитіл проти коклюшних антигенів (PT, FHA та PRN) через 1 місяць після вакцинації. Вторинними цілями імуногенності були оцінка бустерної відповіді та концентрації антитіл проти D, T, PT, FHA та PRN антигенів через 1 місяць після вакцинації. Цілі безпеки включали оцінку реактогенності та безпеки вакцини dTpa з точки зору запрошених (місцевих та загальних) та небажаних побічних явищ (НЕ) та серйозних побічних явищ (НПВ).

Оцінка імуногенності

Зразки крові приблизно 5 мл (цільна кров) відбирали у всіх учасників до вакцинації (під час візиту 1 в день 1) та місячного після вакцинації. Антитіла проти D, T, PT, FHA та PRN оцінювали за допомогою валідованого імуноферментного аналізу (ІФА). Порогові значення аналізу становили 0,057 МО/мл для анти-D, 0,043 МО/мл для анти-Т, 2,693 МО/мл для анти-ПТ, 2,046 МО/мл для анти-FHA та 2,187 МО/мл для анти-PRN. Серопротекція проти дифтерії та правця визначалася як концентрація антитіл ≥ 0,1 МО/мл. 15, 16 Якщо концентрація антитіл до антитіл до ІФА дорівнювала 17 Як тест ELISA (концентрація антитіл ≥0,1 МО/мл), так і тест Vero-cell (концентрація антитіл ≥0,01 МО/мл) використовувались для визначення статусу серозахисту для первинної кінцевої точки.

Жодного серологічного кореляту захисту не визначено щодо імунної відповіді на антигени кашлюку. Учасники з концентрацією антитіл анти-ПТ, анти-FHA та анти-PRN над граничними показниками аналізу вважалися серопозитивними.

Оцінка безпеки

Статистичний аналіз

Припускаючи 10% відсіву для компенсації виснаження учасників через ранню відмову від навчання, загалом 448 учасників (112 у кожній віковій групі) повинні були бути залучені до дослідження, щоб отримати бажану кількість оцінюваних учасників для аналіз. Первинний аналіз імуногенності базувався на когорті імуногенності за протоколом. Якщо відсоток вакцинованих учасників із серологічними результатами, виключеними з когорти за протоколом для аналізу імуногенності, становив ≥5%, проводився другий аналіз на основі загальної вакцинованої когорти, включаючи всіх вакцинованих учасників, для яких були дані щодо принаймні однієї кінцевої точки імуногенності . Аналізи безпеки були проведені для загальної вакцинованої когорти, включаючи всіх учасників із задокументованим введенням вакцини в дослідження.

Ми спостерігали учасників, які мали результати після вакцинації нижче результатів перед вакцинацією принаймні для одного з п’яти аналізів (D, T, PT, FHA, PRN), переважно для одного сайту (див. Деталі в розділі результатів). Отже, цей сайт вважався сайтом, що не відповідає вимогам. Аналіз чутливості даних про імуногенність проводили на когорті протоколу щодо імуногенності, за винятком учасників з віддаленого сайту, і результати порівнювали з аналізом чутливості, проведеним на всіх учасниках, включених до когорти на протокол щодо імуногенності.

Демографічні характеристики були узагальнені з використанням описової статистики. Для всіх учасників та кожного антигену були розраховані показники серопозитивності/серопротекції перед вакцинацією та через 1 місяць після вакцинації з точними 95% довірчими інтервалами (ДІ). Частоту прискореної відповіді через 1 місяць після вакцинації розраховували з точними 95% ДІ для кожного антигену. Крім того, вищезазначені аналізи також проводились на основі вікової стратифікації.

Посилююча реакція на D і T антигени визначалася як концентрація антитіл ≥0,4 МО/мл через 1 місяць після вакцинації для учасників з довакцинальною концентрацією антитіл Імуногенність, безпека та реактогенність комбінованої вакцини проти дифтерії, правця та безклітинного коклюшу із зниженим вмістом антигену вводять у вигляді дози бустерної вакцини здоровим російським учасникам: відкрите дослідження фази III

Опубліковано в Інтернеті:

Таблиця 1. Демографічні та вихідні характеристики (загальна вакцинована когорта).

Імуногенність

Через 1 місяць після бустерної вакцинації у всіх вікових групах> 99,0% учасників були серозахищені проти D і T (концентрація антитіл ≥0,1 МО/мл) і> 97% учасників були серопозитивними на анти-кашлюкові антитіла (концентрація антитіл ≥ відсікання аналізу). У вікових групах 4–9 років, 10–17 років та 18–64 років усі учасники були серопротекторовані проти D та T, тоді як у віковій групі ≥65 років> 99,0% та> 98,0% учасників були серопротектовані проти D та T Т відповідно (табл. 2). Учасники вікової групи ≥65 років, які не досягли серопротекції проти D, як вимірювали за допомогою аналізу ELISA, показали захисні рівні анти-D нейтралізуючих антитіл, використовуючи більш чутливий тест нейрометрії Vero-клітин. Тому всіх учасників дослідження вважали серозахищеними через 1 місяць після вакцинації.

Опубліковано в Інтернеті:

Таблиця 2. Швидкість серопротекції антитіл до дифтерії та правця та показники серопозитивності антитіл проти кашлюку перед вакцинацією та через 1 місяць після вакцинації dTpa за віковою групою (на когорту протоколу щодо імуногенності).

У всіх вікових групах усі учасники були серопозитивними на антитіла до FHA протягом 1 місяця після бустерної вакцинації; > 98,0% дітей у віковій групі 4–9 років та> 99,0% учасників у 10–17 років, 18–64 роки та вікові групи ≥65 років були серопозитивними на антитіла до PRN. Щодо антитіл до РТ,> 97,0%,> 99,0%,> 98,0% та> 96,0% були серопозитивними відповідно через 4–9 років, 10–17 років, 18–64 років та ≥65 років відповідно (табл. 2).

Для всіх антитіл у всіх вікових групах ГМК антитіл збільшився від попередньої вакцинації до 1 місяця після бустерної вакцинації (рис. 2). Через місяць після вакцинації зростання ГМК у порівнянні з до- до поствакцинацією становило 8,80, 19,89, 14,14, 24,48 та 11,56 для антитіл проти D, анти-Т, анти-FHA, анти-PRN та анти-PT, відповідно. Більш низька концентрація до та після вакцинації спостерігалася для анти-D та анти-Т у віковій групі ≥65 років.

Опубліковано в Інтернеті:

Рисунок 2. Середня геометрична концентрація перед вакцинацією та через 1 місяць після вакцинації за віковою групою антитіл проти D та анти-Т (A) та анти-кашлюкових антитіл (B) (на когорту протоколу для аналізу імуногенності).

D, дифтерія; dTpa, дифтерійно-правцева-безклітинна вакцина проти кашлюку; FHA, ниткоподібний гемаглютинін; МО, міжнародний підрозділ; PRN, пертактин; ПТ, анатоксин кашлюку, Т, правець. Смужки помилок представляють 95% довірчі інтервали. Вісь y масштабована за журналом.

Через 1 місяць після бустерної вакцинації бустерна реакція на антигени D, T, PT, FHA та PRN спостерігалась у 71,5%, 85,3%, 85,6%, 92,8% та 91,2% учасників відповідно (Таблиця 3).

Опубліковано в Інтернеті:

Таблиця 3. Бустерна відповідь на антигени дифтерії, правця та кашлюку через 1 місяць після вакцинації dTpa (на когорту протоколу щодо імуногенності).

Аналіз чутливості

Лабораторні результати виявили 43 учасника з титрами антитіл після вакцинації нижче тих, що були перед вакцинацією, принаймні для одного з 5 аналізів, проведених для антигенів PT, FHA, PRN, D (ELISA) та T. Аналіз процесів дослідження (включаючи -сайтові та лабораторні процеси) не можуть виявити першопричину. Про більшість (69,0%) цих спостережень було повідомлено на веб-сайті, що вплинуло на вихід, що вплинуло на 26 із 43 учасників (60,0%) з результатами до та після щеплення на цьому сайті. Аналіз чутливості не продемонстрував жодного ефекту ділянки, що випадає, на результати імуногенності для первинних та вторинних результатів дослідження. Результати імуногенності (середні концентрації антитіл та частка серозахищених/серопозитивних учасників) із включенням або без включення учасників із віддаленого місця були подібними (Додаткова фігура 2).

Безпека

Найбільш часто повідомляваними запитуваними місцевими НЕ були почервоніння та набряк (83,3%) у учасників. Імуногенність, безпека та реактогенність комбінованої вакцини проти дифтерії, правця та безклітинного коклюшу зі зниженим антигеном, що вводиться у вигляді підсилювальної вакцини у здорових російських учасників: фаза III, відкрите дослідження

Опубліковано в Інтернеті:

Рисунок 3. Відсоток учасників із запрошеними місцевими побічними явищами або небажаними, про які повідомлялося протягом 4-денного (дні 1–4) періоду після вакцинації dTpa (загальна вакцинована когорта).

dTpa, дифтерійно-правцево-безклітинна вакцина проти кашлюку. Для дітей 20 мм; для дітей та дорослих ≥6 років 3 ступеня біль визначався як значний біль у спокої, що запобігає нормальній повсякденній діяльності, а почервоніння та набряк - як максимальна інтенсивність місцевого почервоніння/набряку діаметром> 50 мм. Смужки помилок представляють 95% довірчі інтервали.

Найчастіше повідомляваним загальним АЕ було дратівливість/метушливість (27,8%) у учасників. Імуногенність, безпека та реактогенність комбінованої вакцини проти дифтерії, правця та безклітинного коклюшу зі зниженим антигеном, що вводиться у вигляді підсилювальної вакцини у здорових російських учасників: фаза III, відкрите дослідження

Опубліковано в Інтернеті:

Таблиця 4. Відсоток суб’єктів із запрошеними загальними побічними явищами протягом 4-денного (1–4-й дні) періоду після щеплення dTpa за віковою групою (загальна вакцинована когорта).

Протягом 31-денного періоду спостереження 11,6% (52/447) учасників повідомляли про небажані неінфекційні захворювання. 1,6% (7/447) учасників повідомляли про незатребувані неінфекційні захворювання 3 ступеня. Найчастіше повідомлялося про АЕ 3 ступеня - головний біль (0,7%, 3/447). 16 (3,6%) учасників повідомляли про причинно-наслідкові небажані неінфекційні захворювання, за рішенням слідчого; свербіж у місці ін’єкції та кашель були найпоширенішими, про які повідомляли кожен з 2 (0,4%) учасників. Про НЕ, які потребували медичної допомоги, повідомляли 16 (3,6%) учасників протягом 31-денного періоду спостереження, з них трахеїт (0,7% 3/447), риніт (0,4%, 2/447) та назофарингіт (0,4%, 2/447) найчастіше повідомлялося. Один (0,2%) учасник у віковій групі 18–64 років повідомив про незатребувану АЕ 3 ступеня (сонливість), яку дослідник вважав причинно пов’язаною з вакцинацією (таблиця 5). Повідомлялося про один SAE (бактеріальна пневмонія) для одного 16-річного учасника. Слідчий вважав, що це не пов'язано з вакцинацією, і учасник повністю одужав. Протягом досліджуваного періоду не повідомлялося про летальні випадки. Детальні дані за віковою групою наведені в таблиці 5.

Опубліковано в Інтернеті:

Таблиця 5. Відсоток учасників із зареєстрованими небажаними побічними явищами та серйозними побічними явищами протягом 31-денного (1–31-й дні) періоду після щеплення dTpa загалом та за віковою групою (загальна кількість вакцинованих когорт).

Обговорення

Вакцина dTpa викликала стійку імунну реакцію на всі антигени вакцини у всіх вікових групах. Виключення учасників з місця, яке не відповідає вимогам, не вплинуло на загальні висновки щодо імуногенності. Дані про російських дітей, які беруть участь у цьому дослідженні, узгоджуються з опублікованими даними для дітей 4–6 18 та 6–8 19 YOA, що демонструють, що прискорена вакцинація dTpa є дуже імуногенною. Подібним чином підлітки (10–17 років) продемонстрували показники серопротекції/серопозитивності для антитіл до D, анти-Т та проти кашлюку, порівнянні з показниками, які спостерігались у попередніх дослідженнях для підлітків. 20, 21 Для дорослих показники серопротекції/серопозитивності для антитіл до D, анти-Т та проти кашлюку були високими та порівнянними з такими, що спостерігалися в інших дослідженнях для дорослих. 22 - 24

Захисні рівні проти D та T дещо знизились з віком, але залишались високими у віковій групі ≥65 років (87,0% та 78,4% відповідно). Одноразова доза вакцини dTpa може ефективно посилити імунну відповідь у всіх вікових групах із збільшенням GMC в рази принаймні на 8,80. Відповідно до нижчого загального імунітету у літніх людей, 25 рівнів ГМК після вакцинації проти D і T, як правило, були дещо нижчими у учасників віком ≥65 років, ніж у молодих учасників. Тим не менше, рівень антитіл свідчив про серопротекцію, і спостережувані відмінності не вважалися клінічно значущими.

Вакцинація проти кашлюку була введена в Росії в 1959 році і планується у вигляді 3 початкових доз через 3, 4,5 і 6 місяців та дози дози у 18 місяців 14 і складалася з цільноклітинної коклюшної вакцини, оскільки безклітинні компоненти кашлюку в Росії раніше не ліцензували 2007. Хоча показники охоплення вакциною проти коклюшу знизилися в 1980-х і 1990-х роках, що призвело до піку епідемії коклюшу в 1994 році, вони були відновлені і досягли 95% у 2001 році і з тих пір залишалися вище цього відсотка. 26 Однак, незважаючи на високий рівень охоплення вакциною у немовлят, кашлюк зберігався в певних районах Росії, підкреслюючи важливість адекватної вакцинації, особливо у старших вікових групах. 26, 27 У поточному дослідженні більшість учасників мали виявлені анти-кашлюкові антитіла до щеплення dTpa, можливо, від попередньої вакцинації або природного впливу. Титри перед вакцинацією не свідчили про будь-який віковий ефект, і одна доза dTpa могла ефективно посилити імунну відповідь у всіх вікових групах. Подібні висновки повідомлялись у попередніх подальших дослідженнях, проведених у підлітків 28 та дорослих 23, 29 років, які отримували нову бустерну дозу dTpa 9-10 років потому.

Дослідження було обмежене його одноразовим відкритим маркуванням, не рандомізованим дизайном. Сильними сторонами дослідження є успішне включення різних вікових груп та успішна реєстрація великої кількості пацієнтів з восьми різних місць, що належать до різних федеральних округів Російської Федерації. Крім того, дослідження отримало вигоду від використання одного стандартизованого протоколу дослідження серед об'єктів, лабораторного тестування, проведеного в одній центральній лабораторії, використання щоденникових карток для систематичного збору затребуваних симптомів та використання підтверджених лабораторних тестів, які були відкалібровані на міжнародно визнані контрольні аналізи.

Висновки

Вакцина dTpa Boostrix введена у вигляді бустер-дози вакцини здоровим російським учасникам віком від 4 років викликала стійку імунну відповідь на всі антигени вакцини і, як правило, добре переносилась у всіх вікових групах.

Таблиця 1. Демографічні та вихідні характеристики (загальна вакцинована когорта).