Посилення лікування при MDS

Еліс Маккарті

Глибоко в кістковому мозку лежить причина порушень крові, класифікованих як мієлодиспластичні синдроми - стовбурові клітини збилися.

У середині 1970-х років група патологоанатомів та клініцистів з усього світу кілька разів збиралася, щоб обговорити низку захворювань крові, що сильно нагадують лейкемію, але з помітними відмінностями. Відома як Франко-американсько-британська кооперативна група (FAB), ця асамблея створила класифікацію в 1976 році, яку вдосконалила та розширила в 1982 році, яка визначала мієлодиспластичні синдроми (MDS).

Позначення дали лікарям можливість краще діагностувати та лікувати хворих на СРЗ. Але навіть якщо лікарі змогли краще класифікувати MDS, пацієнти все ще не мали ефективних методів лікування. Це вже не зовсім так. Протягом останніх двох років Адміністрація з харчових продуктів і медикаментів затвердила кілька методів лікування, а інші проходять тестування, пропонуючи деяким пацієнтам перспективу покращення якості життя і, можливо, зміну природного перебігу захворювання.

Чет Ходж, 71-річний аерокосмічний інженер з Меси, штат Арізона, п'ять років тому діагностували легку форму MDS і більшу частину часу відчував, що він знищений. Незважаючи на те, що йому було проведено більше п’яти переливань крові для відновлення кількості клітин крові, полегшення було лише частковим. Незабаром йому було призначено Revlimid® (леналідомід), один з трьох нових ліків від захворювання, що, як відомо, не має варіантів. "Протягом місяця після прийому препарату кількість клітин крові у мене почала збільшуватися", - говорить Ходж, якому не робили переливання крові протягом чотирьох років.

MDS виникає, коли мутовані стовбурові клітини в кістковому мозку виробляють дисфункціональні клітини крові, які називаються бластами, що призводить до низької кількості одного або декількох типів клітин крові, включаючи еритроцити, білі клітини крові або тромбоцити. ("Myelo" означає кістковий мозок, а "дисплазія" означає ненормальний.)

Виниклий дефіцит клітин крові, або цитопенія, пояснює перші симптоми, які зазвичай спостерігаються при захворюванні: сильна втома, слабкість, синці, інфекції, кровотечі та лихоманка. "Я був втомлений до 11 ранку", - згадує Ходж. "Я серйозно думав вийти на пенсію".

Але Ходжа та багато інших, як він, зараз насолоджуються життям, позбавленим багатьох із цих симптомів завдяки Revlimid, Vidaza® (азацитидин) та Dacogen ™ (децитабін). «Ці три препарати змінили ландшафт лікування МДС, - говорить Джон Беннетт, доктор медичних наук, багаторічний дослідник МДС з Рочестерського університету в Нью-Йорку та голова Фонду МДС. Вони пропонують вражаюче позитивні результати у деяких пацієнтів, які реагують на них. У випадку з Ходжею не тільки втомлюваність вщухла, але й будь-які ознаки хвороби. "Це призвело до повної ремісії", - говорить він.

Навіть незважаючи на успіхи, MDS залишається надзвичайно важким захворюванням для лікування більшості людей, застерігає Чарльз Шиффер, доктор медицини, професор медицини та онкології Інституту раку Барбари Енн Карманос в Медичній школі Університету Уейна в Детройті. MDS, як правило, є прогресуючою хворобою, тому приблизно у 20 відсотків пацієнтів з часом розвивається гострий мієлоїдний лейкоз (ОМЛ). З цієї причини раніше MDS класифікували як прелейкемію.

Хоча більшість лікарів сьогодні вважають MDS типом раку, деякі установи, такі як Стенфордський комплексний онкологічний центр, все ще не класифікують цю хворобу як злоякісну пухлину, що може заплутати багатьох пацієнтів. Подальші дослідження та класифікація MDS створюють більшу різницю між MDS та доброякісними захворюваннями крові, що призводить до того, що Національний інститут раку, Всесвітня організація охорони здоров’я та численні онкологічні установи та організації хворобу формально визначають як рак. "MDS є злоякісним розладом кісткового мозку," говорить доктор Беннетт. "Нам потрібно отримати це більше".

Хоча щорічно в Сполучених Штатах щорічно діагностується від 10 000 до 15 000 нових випадків MDS, дещо частіше у чоловіків, деякі експерти вважають, що ця кількість насправді значно вища. "Я думаю, що насправді мешкає від 20 000 до 25 000 населення, і це вершина айсберга", - говорить доктор Беннетт. "Може бути ще 50 000 до 100 000 літніх американців, які, ймовірно, не мають діагнозу MDS". Поєднуйте старіння популяції бебі-бумерів із вдосконаленою діагностикою для більш точного виявлення хворих на МДС, і кількість людей, яким діагностовано МДС, неминуче збільшиться.

Хоча середній вік діагностики МДС становить 70 років, захворювання може вразити молодих людей. "Коли мені поставили діагноз, мені було 51 рік", - говорить Робін Вітмор з Іслі, штат Південна Кароліна. Уітмор розробила пов'язаний з терапією або вторинний медикаментозний розлад після лікування раку молочної залози, який вона отримувала кілька років тому, включаючи Адріаміцин® (доксорубіцин), препарат, що несе ризик вторинного раку. Вітмор є серед приблизно 20 відсотків вторинних випадків МДС з відомою причиною: вплив певних видів хіміотерапії або променевого лікування попередніх видів раку; вплив деяких хімічних речовин, таких як бензол; та анемія Фанконі, рідкісне вроджене захворювання.

Хоча дослідники знають, що гени відіграють певну роль у більшості первинних випадків MDS, причина в основному невідома. "Можливо, це може бути тому, що ми живемо в середовищі, де протягом десятиліть кістковий мозок постійно піддається радіації, професійним ризикам та іншим впливам, які погано ідентифіковані", - говорить доктор Беннет. Здатність ДНК кісткового мозку до оптимального відновлення сама обмежена. Ферменти, що відновлюються, врешті-решт старіють, каже доктор Беннет, що призводить до ситуації, коли наступна зміна відновлюється неадекватно, і рано чи пізно людина закінчується пошкодженими стовбуровими клітинами крові, які ростуть за рахунок нормальних клітин.

MDS - це насправді безліч розладів, зведених в одному. Після діагностики Міжнародна система прогностичного підрахунку балів, розроблена наприкінці 1990-х років доктором Беннеттом та його колегами, допомагає скласти прогноз і визначає чотири групи ризику як загального виживання, так і розвитку ЕМЛ: низький, середній-1, середній-2 та високий ризик . Виживання для більшості людей з МДС може становити менше шести місяців і більше 10 років, залежно від підтипу.

Основними варіантами, доступними раніше для пацієнтів з МДС, були переливання крові, антибіотики для запобігання інфекції та фактори росту клітин крові, препарати, призначені для швидкого запуску виробництва клітин крові. Сьогодні майже всі пацієнти все ще отримують переливання крові, але переливання не забезпечує довгострокового полегшення, і повторне переливання еритроцитів часто залишає пацієнтів з багатою залізом кров’ю, що є серйозним станом, якщо його не виправити. (Схвалення Exjade® [деферасирокс], першого перорального препарату, призначеного для зменшення перевантаження залізом, тепер робить наслідки трансфузійної терапії менш нав'язливими, замінюючи традиційну інфузійну насосну терапію.)

Трансплантація стовбурових клітин донорів - в даний час єдине лікувальне лікування МДС - може бути нереальною для цієї літньої популяції. Але нещодавні поштовхи до пошуку менш токсичних, але ефективних методів лікування призвели до трьох помітних схвалень ліків.

Спочатку вона сказала, що їй залишилося лише три місяці, щоб прожити без трансплантації стовбурових клітин, Уітмор вступила в клінічне випробування для дакогену, внутрішньовенного препарату, щойно затвердженого в травні. "Я вважала, що це може дати мені більше часу, щоб знайти донора", - каже вона. Це останнє схвалення лікарського засобу для MDS було здійснено після трьох окремих досліджень, у яких приблизно 270 пацієнтів виявили, що рівень крові повністю або частково нормалізувався приблизно у 22 відсотків пацієнтів, які отримували дакоген. Уітмор була серед цього відсотка, і зараз вона не переливає їжу, отримуючи ін'єкції фактору росту за необхідності для підвищення рівня крові. Вона все ще бореться з втомою, особливо через тиждень після лікування. "Але, - каже вона, - порівняно з хіміотерапією раку молочної залози, це лікування було легким".

Поки вона чекає відповідного донора, Уітмор, ювелірна ювелірка, зосереджує свою мистецьку енергію на створенні дизайнів, що усвідомлюють рак. "Я створив браслет" Другий шанс "через другий шанс на життя після фактичного винесення смертного вироку". Зараз оцінюються нові схеми та дози дакогену, які можуть бути навіть більш ефективними.

Інші хіміотерапевтичні препарати для MDS включають Vidaza та старіший препарат, який називається цитозин арабінозид (ARA-C). Рівень відповіді порівняний між дакогеном, відазою та цитозином арабінозидом, зазначає д-р Беннетт, проте нові засоби викликають набагато менше побічних ефектів. "Наразі важко судити, чи є один кращий за інший".

Нормальні клітини покладаються на гени-супресори пухлини, щоб забезпечити нормальне функціонування та ріст клітин, але оскільки багато з цих супресорів пухлини замовчуються в клітинах MDS, відбувається аномальне зростання. Дакоген і Відаза втручаються в процес ДНК, який замовчує ці найважливіші гени, відновлюючи таким чином супресорну функцію пухлини та нормальне функціонування клітини. Поширені побічні ефекти обох препаратів включають нудоту, анемію та тромбоцитопенію.

Хоча Dacogen і Vidaza схвалені для всіх типів MDS, на практиці ці препарати зазвичай отримують лише пацієнти з більш запущеними захворюваннями. Виокремлюючи Відазу, дослідника MDS Алана Ліста, доктора медичних наук, найбільш вражаючим є здатність препарату затримувати або придушувати розвиток лейкемії. "Найкращі його наслідки будуть у людей, які є пацієнтами більш високого ризику, для яких вам доведеться продовжити виживання та контролювати потенціал еволюції лейкемії", - говорить доктор Ліст, начальник відділу злоякісної гематології Центру раку Х. Лі Моффіт та Науково-дослідний інститут у Тампі.

Затвердження Vidaza у травні 2004 року послужило щасливим часом для Ерні Відмана, 69-річного інвестиційного консультанта з передмістя Філадельфії, якому в кінці 2005 року поставили діагноз MDS. Після п’яти циклів щоденного лікування Vidaza, показники крові Відмана покращилися до такої міри, що лікарі зняли його з препарату. "Це були досить інтенсивні ін'єкції", - згадує він. "Але після перших кількох процедур мої цифри пожвавилися". З моменту останнього лікування він не переливав крові. Загалом, приблизно від 30 до 50 відсотків пацієнтів, які отримують Відазу, спостерігають поліпшення рівня клітин крові.

Окрім впливу на процеси ДНК, дослідники підозрюють, що надмірно насичена імунна система може частково пояснити, чому кістковий мозок виробляє аномальні клітини крові в деяких типах MDS. Молодші пацієнти з низьким ризиком особливо добре реагують на лікування, спрямоване на ослаблення імунної системи.

Revlimid, оральний похідний Thalomid® (талідомід) один раз на добу, діє, посилюючи дію еритропоетину, регулятора еритроцитів в організмі, каже доктор Ліст. Revlimid найбільш ефективний проти підтипу, для якого він був затверджений наприкінці минулого року - делеція 5q MDS, легкий тип MDS, де у 5-й хромосомі відсутня частина ДНК. Це зменшує потребу у переливанні крові приблизно у двох третин пацієнтів та усуває хромосомну аномалію делеції 5q приблизно у 75 відсотків пацієнтів, включаючи Чет Ходжа. "Я був здивований, коли у мене взяли зразок кісткового мозку через три місяці після початку прийому препарату, який не виявив ознак делеції 5q", - говорить Ходж.

У пацієнтів з MDS без видалення 5q результати Revlimid не такі надійні, але дослідження показують, що близько 27 відсотків пацієнтів стають без переливання крові, а 44 відсотки мають деяке поліпшення рівня клітин крові. Основними побічними ефектами препарату є висип, втома та нейтропенія (низька кількість нейтрофілів), побічний ефект, який добре управляється лікуванням фактором росту.

Імунодепресивні підходи, що досліджуються щодо MDS (переважно MDS низького ризику), включають антитимоцитарний глобулін, стероїди та терапію фактором протипухлинного некрозу, Remicade® (інфліксімаб) та Enbrel® (етанерцепт).

Тепер, маючи в своєму розпорядженні кілька перевірених агентів, дослідники вважають, що поєднання препаратів може покращити виживання та, можливо, придушити прогресування захворювання. Vidaza і Dacogen вже проходять клінічні випробування з різними іншими препаратами. «Ми знаходимось там, де були дослідники хвороби Ходжкіна на початку 1970-х - у них було багато агентів, які працювали. Їм довелося поєднати лікування, щоб це покращити », - говорить доктор Ліст.

Можливо, до наступної хвилі терапії MDS приєднуються Telintra ™ (TLK199), пероральний препарат, що сприяє росту клітин крові, та інгібітори фарнезилтрансферази Zarnestra® (типіфарніб) та Sarasar ™ (лонафарніб), які впливають на ферменти, що беруть участь в активації стимулюючого рак. гени.

"Коли ви отримуєте свій перший препарат, схвалений на захворювання, це раптово викликає інтерес", - говорить доктор Ліст. І з цього першого препарату почалося меню терапії МДС. Експерти сходяться на думці, що навряд чи Vidaza, Dacogen і Revlimid є остаточною відповіддю у лікуванні МДС, але дослідження триває, і для доктора Ліста це "лише початок".

Можливо, [причиною первинного MDS] може бути те, що ми живемо в середовищі, де постійно кидають виклик кістковому мозку.