Поняття та підходи до лікування при неалкогольній жировій хворобі печінки

1 Відділ гастроентерології та гепатології, Медичний факультет, Університетська лікарня Томаса Джефферсона, 132 South 10th Street, Філадельфія, Пенсільванія 19107, США

Анотація

1. Вступ

2. Патогенез

Дієта є важливим фактором, що сприяє розвитку НАЖХП, головним чином тому, що надмірне споживання енергії призводить до ожиріння, що, в свою чергу, збільшує ризик розвитку НАЖХП. Однак не тільки кількість енергії, а й якість дієти може зіграти важливу роль у розвитку та прогресуванні НАЖХП. Дієти, багаті насиченими жирами та холестерином та з низьким вмістом поліненасичених жирів та клітковини, пов’язані із запаленням печінки та печінки [16]. Більш пізні дані свідчать про те, що мікробіота кишечника пов’язує з патогенезом НАЖХП. В одному дослідженні було запропоновано зв'язок між низьким відсотком калових бактероїдетів та наявністю НАСГ, незалежно від дієти та індексу маси тіла (ІМТ) [17]. Мікробіота кишечника може змінюватися залежно від типу споживаної дієти і може сприяти НАЖХП за допомогою декількох механізмів, включаючи вживання енергії з їжі, сприяючи запаленню через цитокіни шляхом збільшення проникності кишечника, що призводить до ендотоксемії, модуляції вродженої імунної системи, регуляції жовчної кислоти, метаболізму дієтичного холіну та збільшення ендогенного етанолу бактеріями [17, 18].

3. Постановка НАЖХП

НАФЛД вражає значну частину населення у всьому світі; однак у небагатьох пацієнтів, які страждають на це захворювання, виникають ускладнення, пов'язані з печінкою. Передбачити, у яких пацієнтів розвиватиметься прогресуюче захворювання, проблематично. Щоб уникнути необхідності повторної біопсії печінки для оцінки НАСГ, останні досягнення продемонстрували новіші неінвазивні методики, які можуть бути використані для діагностики рівня запалення та фіброзу (див. Також таблицю 1).

3.1. Лабораторні змінні

Цитокератин (CK) 18 є сироватковим маркером NASH, який був найбільш перевіреним маркером на сьогоднішній день. Фрагменти CK-18 походять від апоптозу гепатоцитів, деградованих ферментом каспазою 3 [19, 20]. Фрагменти CK-18 можна досліджувати в тканинах печінки за допомогою імунофарбування або вимірювати в плазмі за допомогою моноклональних антитіл. Дослідження показують, що рівні CK-18 у плазмі можуть допомогти відрізнити простий стеатоз від NASH, але тест далеко не ідеальний з низькою загальною чутливістю та специфічністю [19, 20].

Для підвищення точності неінвазивних маркерів фіброзу печінки множинні маркери та характеристики пацієнта були об'єднані в математичні моделі для отримання прогнозних балів. FibroTest - це один алгоритм, що складається з комбінації віку, статі, білірубіну, г-глутамілтрансферази, аполіпопротеїну А1, гаптоглобіну та а2-макроглобуліну. Він був підтверджений при різних хронічних захворюваннях печінки [21]. У дослідженнях високі показники мають дуже точне прогностичне значення щодо наявності мостовидного фіброзу або цирозу, але не змогли передбачити тяжкість фіброзу печінки у третини пацієнтів з НАЖХП [21]. Додаткові подібні панелі доступні у різних лабораторних компаній [22].

3.2. Оцінка зображення

кг/м 2) забезпечує неточні LSM. Показано, що використання зонда FibroScan XL забезпечує надійне вимірювання жорсткості печінки [25, 26] у цій популяції.

На відміну від TE, MRE оцінює середній ступінь фіброзу печінки протягом більшої частини паренхіми печінки, оцінюючи поширення механічних хвиль через тканину. По-перше, зсувні хвилі генеруються в тканині печінки водієм, прикріпленим до черевної стінки. Потім отримують магнітно-резонансні зображення із зображенням розповсюджених зсувних хвиль, і, нарешті, зображення зсувних хвиль аналізують і використовують для створення кількісних карт жорсткості тканин, що називаються еластограмами [27]. Оскільки можна секвенувати всю печінку, площа відбору проб значно збільшується, а гетерогенний розподіл фіброзу частіше оцінюється [28, 29] До цього часу дослідження показали, що рівень технічного успіху МРЕ був значно вищим, ніж рівень ТЕ ( 94% проти 84%) [30]. Досить інтригуючими є останні результати, які показують, що МРЕ корисний для виявлення пацієнтів із стеатогепатитом, навіть до початку фіброзу [28]. У ретроспективному дослідженні 58 пацієнтів з НАЖХП ригідність печінки мала високу точність у розрізненні пацієнтів з НАСГ від тих, хто страждає простим стеатозом (

, чутливість 94%, а специфічність 73% при використанні порогу 2,74 кПа). Хворі на НАЖХП із запаленням (NASH), але жоден фіброз не має більшої ригідності печінки, ніж пацієнти з простим стеатозом та нижчою середньою жорсткістю, ніж пацієнти з фіброзом [28]. Незважаючи на ці обнадійливі результати, все ще існують питання, що викликають занепокоєння методами МРТ. Сюди входять збільшений час придбання сканування, витрати на обладнання, досвід у аналізі, обмеження розміру тіла, яке можна помістити в сканер, та стандартизовані пороги вимірювання.

4. Лікування та лікування НАЖХП

Метою лікування НАЖХП є поліпшення стеатозу та профілактика фіброзу. В даний час не існує стандартного лікування; однак лікування факторів ризику, таких як ожиріння та ІР, залишається в центрі уваги лікування НАЖХП.

4.1. Втручання у спосіб життя

Основний підхід до лікування НАЖХП включає усунення основних факторів ризику. Було показано, що програми модифікації способу життя, що базуються на громаді, ефективні у зменшенні та нормалізації жиру в печінці у хворих на НАЖХП [35]. Збереження втрати ваги на 5–10% суттєво покращує гістологічну тяжкість, але часто наступне збільшення ваги призводить до рецидиву НАСГ [36, 37]. Навіть помірні фізичні вправи, такі як ходьба на біговій доріжці, покращують маркери апоптозу та чутливості до інсуліну при НАЖХП [38]. Дієтичний склад також має велике значення. Збільшення споживання енергії трансжирами на 2% призвело до збільшення талії на 0,77 см протягом 9 років, а зменшення шкідливих трансжирів покращило гістологічні особливості у моделі миші, незважаючи на стійке ожиріння [39, 40].

4.2. Баріатрична хірургія

Втручання у спосіб життя, зокрема втрата ваги, пацієнтам часто дуже важко досягти та підтримати. Баріатрична хірургія призводить до втрати ваги за рахунок зменшення розміру шлунка пацієнта шляхом видалення частини шлунка за допомогою шлункової стрічки або шлункового шунтування, і розглядається у пацієнтів з ІМТ більше 40 кг/м 2 або з ІМТ 35 кг/м 2, які мають супутні захворювання, пов’язані з ожирінням [41]. Невеликі проспективні дослідження виявили, що баріатрична хірургія покращила інсулінорезистентність та тести функції печінки та продемонструвала гістологічне покращення стеатозу та фіброзу печінки [42, 43]. Однак нещодавній огляд Кокрана дійшов висновку, що даних недостатньо через відсутність добре розроблених рандомізованих контрольних досліджень, щоб визначити, чи є баріатрична хірургія ефективним методом лікування НАЖХП [44]. На даний момент корисність баріатричної хірургії як лікування НАЖХП, особливо при запаленні та фіброзі, незрозуміла, і пацієнти повинні бути ретельно відібрані для проведення процедури.

4.3. Лікування

Незважаючи на дедалі більше розуміння механізмів патогенезу НАЖХП, ефективних методів терапії є небагато. Сучасні методи лікування в основному спрямовані на поліпшення метаболічних факторів, що сприяють патогенезу захворювання, таких як зменшення ІР, поліпшення контролю діабету та втрата ваги. Нагальна потреба в конкретних методах лікування НАЖХП зробила це важливим напрямом досліджень, з особливим акцентом на розробці методів лікування, які можуть змінити або запобігти більш просунутим стадіям НАСГ.

4.3.1. Поточна терапія

Завдяки ключовій ролі ІР у патогенезі НАЖХП, сенсибілізуючі речовини до інсуліну відігравали важливу роль у його лікуванні, при цьому особливий інтерес представляли метформін та тіазолідиндіони (TZD). Метформін застосовується при лікуванні діабету 2 типу, оскільки він знижує рівень глюкози в крові та покращує чутливість до інсуліну, зменшуючи печінковий глюконеогенез, зменшуючи всмоктування глюкози в кишечнику та збільшуючи окислення жирних кислот [45, 46]. Клінічні дослідження досліджували використання метформіну в лікуванні НАЖХП, зокрема, вивчаючи гістологію печінки та амінотрансферази. Пілотне дослідження з вивчення ефективності та безпеки метформіну у хворих на НАЖХП за Nair та співавт. показали лише тимчасове покращення тестів на печінку без стійкого зниження чутливості до інсуліну [47]. Додаткові дослідження також не змогли довести переваги використання метформіну для поліпшення гістології печінки [48, 49]. TZD - це рецептор, що активується пероксисомним проліфератором-

(PPAR-) агоністи, які використовуються переважно в популяції діабету 2 типу, щоб допомогти поліпшити чутливість до інсуліну, сприяти окисленню жирних кислот у печінці та зменшити печінковий ліпогенез [50, 51]. Показано, що використання TZD у пацієнтів з НАЖХП, зокрема піоглітазон та розиглітазон, зменшує жир у печінці та зменшує клітинну травму. На жаль, було показано, що ці ліки також спричиняють збільшення ваги, що викликає занепокоєння у пацієнта з ожирінням [52]. Белфорт та ін. вивчали ефекти модифікації способу життя та 45 мг піоглітазону на день на 55 пацієнтів NASH із порушеннями толерантності до глюкози або діабетом 2 типу [53]. Результати показали, що дієта та піоглітазон покращують глікемічний контроль та толерантність до глюкози, покращують ферменти печінки та підвищують печінкову чутливість. І навпаки, інше дослідження показало, що припинення терапії TZD призводило до рецидиву NASH, вказуючи на те, що тривале застосування необхідне для успішного лікування [54]. Загалом, піоглітазон може бути ефективним в якості лікування НАСГ; однак необхідний ретельний розгляд через можливі побічні ефекти [55, 56].

Вітамін Е - головний антиоксидант, який з’явився для лікування НАСГ з надією, що він може допомогти поліпшити окислювальний стрес у печінці. Було проведено кілька досліджень для подальшого аналізу переваг введення високих доз вітаміну Е пацієнтам NASH. В одному з найбільших досліджень вводили високі дози вітаміну Е (800 МО/добу) пацієнтам, які не хворіли на цукровий діабет, і виявили зменшення гепатоцелюлярного запалення, печінкового стеатозу та покращення показників функції печінки. Вони дійшли висновку, що вітамін Е є ефективним засобом лікування пацієнтів з НАСГ без діабету [56]. На жаль, мета-аналіз понад 100 000 людей, які приймають 400 МО/день вітаміну Е, виявив, що спостерігається збільшення смертності від усіх причин, а додаткове дослідження показало, що його добавки значно збільшують ризик розвитку раку простати [57, 58] . Загалом, слід дотримуватися обережності при призначенні вітаміну Е, особливо чоловікам та пацієнтам із діабетом НАСГ.

4.3.2. Нові терапії

Інгібітори запалення. Тяжкість НАСГ та ризик прогресування корелюють із рівнем ураження гепатоцитів, який часто включає апоптоз та пов'язане з цим запалення. Апоптоз включає сигнальні шляхи клітинної смерті, що призводять до активації каспаз - клітинних протеаз, які погіршують структурні білки, необхідні для виживання клітини [59]. Інгібування каспаз пропонується як терапевтичний підхід при захворюваннях, пов'язаних із запаленням [60]. У подвійному сліпому, рандомізованому дослідженні фази II 124 пацієнтів з NASH, GS-9450, інгібітор каспаз 1, 8 та 9, знизив рівень АЛТ у сироватці крові та фрагменти цитокератину-18 через 4 тижні лікування [61]. Однак згодом сполуку було вилучено через проблеми безпеки. Незважаючи на це, зменшення запальної реакції, пов'язаної з апоптозом, в активному НАСГ залишається привабливою метою для зменшення фіброзу та запобігання прогресуванню захворювання.

Глюкагоноподібний пептид-1 (Glp-1). Glp-1 - це інкретин, який виділяється з ентероцитів у відповідь на поглинання поживних речовин. Glp-1 регулює вивільнення інсуліну після їжі, пригнічує гліколітичний глюкагон та пригнічує апетит [62]. Хоча непрямі та прямі агоністи Glp-1 були введені при лікуванні діабету, їх потенціал у NASH менш чіткий. Агоністи Glp-1 прямої дії, ексенатид та ліраглутид, показали певну терапевтичну ефективність у NASH. Ліраглутид коригував порушення бета-окислення жирних кислот на моделі гризунів з високим вмістом харчових трансжирів та збагаченою фруктозою питною водою [63]. У моделі з високим вмістом жиру, що використовувала миші дикого типу C57Bl6 та ob/ob мишей, аналог ексенатиду послаблював збільшення ваги та зменшував підвищення рівня АЛАТ та печінкових тригліцеридів [64]. Екзенатид також зменшує смерть клітин гепатоцитів, пов’язану зі стресом, та підвищену захисну макроавтофагію у відповідь на лікування насиченими та ненасиченими жирними кислотами [65]. Таким чином, посилення сигналізації про інкретин показало незначні значні покращення in vitro та на моделях NASH на тваринах. Оскільки ці препарати продемонстрували безпеку у пацієнтів з діабетом 2 типу, клінічні дослідження в патентах з НАЖХП є виправданими.

Агоністи Farnesoid X Receptor (FXR). Жовчні кислоти (БА), класично визнані миючими сполуками, що беруть участь в абсорбції ліпідів та гомеостазі холестерину, нещодавно показали, що модулюють кілька метаболічних шляхів, які регулюють глюкозний, ліпідний та енергетичний гомеостаз, націлюючи FXR [58–66]. Крім того, FXR опосередковують протизапальні та антифібротичні властивості, роблячи їх перспективними мішенями для лікування ряду метаболічних та печінкових захворювань [67, 68]. FXR, який є членом надсімейства ядерних рецепторів, в основному експресується в печінці, кишечнику, нирках і, в меншій мірі, жировій тканині. Він регулює широкий спектр генів-мішеней, що беруть участь у контролі синтезу та транспорту БА, метаболізму ліпідів та гомеостазу глюкози [69]. Зокрема, FXR контролює метаболізм глюкози за допомогою регуляції печінкового глюконеогенезу та глікогенолізу, а також регулювання периферичної чутливості до інсуліну в поперечно-смугастій мускулатурі та жировій тканині. В даний час обетихолова кислота (OCA), напівсинтетичне похідне жовчної кислоти, тестується у пацієнтів із біопсією, перевіреною НАСГ [70, 71]. За попередніми даними, ОКА представляється дуже перспективним можливим лікуванням НАСГ.

Пробіотики. Як обговорювалося раніше в цьому огляді, вважалося, що ефект прізапального кишкового мікробіома сприяє утворенню НАЖХП та НАСГ. У відкритому пілотному дослідженні на 20 пацієнтах із підтвердженою біопсією НАСГ доповнення пробіотиком, що містить лактобактерії та біфідобактерії, протягом 6 місяців покращувало стеатоз печінки, як визначали МРТ та сироваткові трансамінази [72]. Разом із рандомізованим контрольованим дослідженням людини щодо фекальної трансплантації здорової мікробіоти у пацієнтів з резистентністю до інсуліну, ці останні повідомлення підтверджують роль мікробіоти у патогенезі інсулінорезистентності та НАСГ, частково шляхом зменшення бактеріальних запальних активаторів та модифікації поживних речовин [73]. Це також натякає на роль пребіотиків, які є поживними речовинами, які сприяють зростанню певних видів бактерій, що може відігравати допоміжну роль у лікуванні ожиріння та НАСГ [74]. Незважаючи на сприятливі результати цих ранніх досліджень, існує необхідність у проведенні великих поздовжніх клінічних випробувань, щоб мати можливість визначити оптимальну дозу, тривалість та склад пробіотиків.

5. Висновок

NAFLD є глобальним викликом нашій системі охорони здоров’я і піддає значну частину населення світу ризику розвитку НАСГ, цирозу та раку печінки. Хоча ми глибше розуміємо його епідеміологію та патогенез, настанови щодо лікування змінюються із появою нової інформації. Розробка неінвазивних заходів для оцінки запалення та фіброзу набуває все більшого поширення на практиці, але в багатьох випадках не повністю замінила необхідність біопсії печінки. Врахування факторів ризику, пов'язаних з НАЖХП, таких як ІЧ, ожиріння та рівень ліпідів залишаються основним способом покращення НАЖХП; проте баріатрична хірургія, сенсибілізуючі інсулін агенти та антиоксиданти також можуть розглядатися. В даний час розробляються фармакологічні втручання, спрямовані на поліпшення чутливості до інсуліну без побічних ефектів, таких як збільшення периферичної ваги, та зменшення печінково-клітинної травми за рахунок зменшення ліпотоксичності.

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що не існує конфлікту інтересів щодо публікації цієї статті.