Перезавантаження для дослідження синдрому хронічної втоми

Емі Максмен

Шукати цього автора в:

Елізабет Аллен веде ретельний облік багатьох процедур, які вона пройшла для зняття симптомів синдрому хронічної втоми. Кредит: Престон Ганновей за Природа

Назвіть засіб, і, швидше за все, Елізабет Аллен спробувала його: голковколювання, антибіотики, противірусні препарати, китайські трави, когнітивно-поведінкову терапію та ще принаймні два десятки. Вона ненавидить займатися багатьма способами лікування, але робить це тому, що прагне здорових днів свого минулого. 34-річна юристка була конкурентоспроможною плавкою в університеті Ліги Плюща, коли вперше захворіла на синдром хронічної втоми 14 років тому. Її прискіпливі записи демонструють, що ця невловима хвороба набагато гірша за звичайне виснаження. "Минулого року я відвідала 117 прийомів у лікаря і заплатила 18 000 доларів власних витрат", - каже вона.

Послухайте аудіоверсію цієї статті

Озадачений тим, що лікарі так мало знали про синдром хронічної втоми - також відомий як міалгічний енцефаломієліт або ME/CFS - Аллен вирішив кілька років тому взяти участь у будь-якому дослідженні, яке б її зацікавило. У 2017 році вона отримала свій шанс: вона взяла участь у дослідженні, що оцінює, як жінки з МЕ/СХВ реагують на синтетичні гормони.

Після десятиліть благання люди з цим захворюванням нарешті привернули увагу загальнодоступної науки - і зараз проводяться десятки дослідницьких досліджень. Вчені, які виходять на поле, використовують потужні інструменти сучасної молекулярної біології для пошуку будь-яких генів, білків, клітин та можливих інфекційних агентів. Вони сподіваються, що робота дасть лабораторний тест для діагностики ME/CFS - який може мати кілька різних причин та проявів - і вони хочуть визначити молекулярні шляхи, на які можна націлити ліки.

Національний інститут охорони здоров’я США (NIH) у місті Бетесда, штат Меріленд, минулого року підкріпив поле більш ніж удвічі збільшивши витрати на дослідження стану - приблизно з 6 млн. Дол. США у 2016 р. До 15 млн. Дол. США у 2017 р. До цієї суми входять кошти на чотири дослідницькі центри ME/CFS у США, які отримають між ними 36 мільйонів доларів протягом наступних п’яти років.

Ставки високі, оскільки наукова репутація галузі зіпсована суперечливими дослідженнями. У звіті 2009 року 1 про те, що ретровірус під назвою XMRV міг лежати в основі захворювання, був зустрінутий фанфарами лише для того, щоб відкликати його через два роки. А в 2011 та 2013 роках британська команда повідомила, що фізичні вправи та когнітивна поведінкова терапія полегшували симптоми ME/CFS для багатьох людей у великому клінічному дослідженні, яке називалося дослідженням PACE 2, 3. Влада США та Великобританії зробила рекомендації на основі цих висновків, але, починаючи приблизно з 2015 року, вчені та адвокати пацієнтів почали публічно критикувати судовий процес за недоліки в його конструкції. Організатори судового розгляду заперечують, що з ним були серйозні проблеми, але працівники охорони здоров'я обох країн все ж переглядають свої рекомендації.

Тим часом пацієнти просуваються у вакуумі знань про стан, каже Хосе Монтойя, інфекціоніст медичної школи Стенфорда в Каліфорнії та один з лікарів Аллена. "ME/CFS постраждав від вчених, які застосовують звичні підходи", - говорить він. Він сподівається, що складний аналіз геноміки, протеоміки, метаболоміки та багато іншого допоможе змінити це. "Лише коли мікроскоп став доступним, італійський мікробіолог зміг пов'язати холеру з бактеріями, які її викликали", - каже він. "У тому ж сенсі, у нас до цього часу не було еквівалента мікроскопу".

У 1984 та 1985 роках в озері Тахо, штат Невада, спалахнула епідемія стійкої втоми. Американські Центри контролю та профілактики захворювань (CDC) протестували людей на наявність вірусу Епштейна – Барра, однієї з причин викликаної втомою хвороби, яка називається мононуклеоз або залозиста лихоманка, але результати були безрезультатними, і розслідування було припинено. Близько 1987 року дослідники придумали назву синдрому хронічної втоми. Але ЗМІ глупо називали це «грипом юппі». Лікарі часто говорили людям, що їх симптоми спричинені неврозами та депресією.

Але невелика частина клініцистів уважно слухала пацієнтів, які наполягали на тому, що їх виснажливе виснаження було не лише в їх свідомості. І хоча невеликі фізичні вправи можуть тимчасово підняти когось із депресією, люди з МЕ/СХВ будуть прикуті до ліжка протягом днів після фізичного навантаження. Деякі люди також борються з хронічними порушеннями, деякі з кишковими розладами, а інші повністю втрачають здатність ходити. Ентоні Комаров, лікар-науковець з Гарвардської медичної школи в Бостоні, штат Массачусетс, розпочав проведення досліджень цієї хвороби в середині 1980-х, незважаючи на те, що його колеги знеохочували. "Мене підбадьорив той факт, що коли я запитав своїх колег, чому вони скептично налаштовані, вони не можуть сформулювати причину", - говорить він.

У 90-х роках Леонард Джейсон, дослідник психології з Університету ДеПола в Чикаго, штат Іллінойс, почав ставити під сумнів основну епідеміологічну інформацію про ME/CFS. З одного боку, CDC описав синдром як рідкісний і переважно вражає білих жінок. Але Джейсон міркував, що клініцисти можуть пропустити багато випадків. Ті, кому поставили діагноз, найімовірніше повернуться за другим, третім чи четвертим медичним висновком. А люди, які відчували стигматизацію, були прикуті до ліжка, були бідними або мали незначну соціальну підтримку, можливо, не пішли настільки, щоб поставити діагноз.

Тож команда Джейсона зателефонувала майже на 30 000 випадкових чиказьких телефонних номерів, щоб запитати, чи є у когось із домогосподарств симптоми розладу. Якщо вони це зробили, команда привела їх до клінік для оцінки. В результаті результатів цього 4 та інших досліджень CDC вилучив слово "рідкісний" із опису синдрому. У 2015 році у звіті 5 Інституту медицини США (МОМ) підраховано, що від 836000 до 2,5 мільйонів американців страждають на це захворювання. Ще одне дослідження 6 підрахувало, що понад 125 000 людей у Сполученому Королівстві живуть із ME/CFS. І звіт 7 з Нігерії свідчить про те, що поширеність хвороби там може бути ще вищою, можливо, посилюється внаслідок інших інфекційних хвороб та поганого харчування. Але ці підсумки багаті через різні способи діагностики стану лікарів.

Багато в чому люди з ME/CFS залишаються невидимими. Більшість із них були звільнені принаймні одним лікарем. І суспільство їх часто теж ігнорує. У Сполучених Штатах фінансовий тиск є поширеним явищем, оскільки страхові медики можуть вважати експериментальне лікування непотрібним, а роботодавці можуть не вважати виплати по інвалідності виправданими. Навіть у країнах, де охорона здоров’я є правильним, ситуація була жахливою. Багато прихильників пацієнтів заявляють, що урядові установи Великобританії по суті поводилися з ME/CFS так, ніби це суворо психологічний стан, і висновок, який вони стверджують, був підкріплений висновками ПАРЄ про те, що фізичні вправи та когнітивна поведінкова терапія полегшують симптоми. Національна служба охорони здоров’я (NHS) рекомендувала ці заходи, навіть після того, як багато пацієнтів скаржились, що фізичні вправи різко погіршують їх стан.

Епідеміологи припускають 8, що туга боротьби з розладом та загальне його звільнення від суспільства сприяють до семикратного збільшення рівня самогубств для людей з МЕ/СХВ.

Монтойя ніколи не забуде однієї такої трагедії. Десять років тому він відкривав клініку ME/CFS на півдня щотижня у Стенфорді. Одного дня вдень йому зателефонувала заплакана жінка, 45-річна дочка якої повернулася додому в Каліфорнію після того, як захворіла на МЕ/СХВ. Дочка читала про клініку Монтойя в Інтернеті і хотіла побачитись, але Монтойю замовили на пару років. У своїй самогубній записці, за його словами, дочка попросила передати йому мозок для дослідження. "Я відчуваю себе настільки винним, оскільки в ті роки були сотні пацієнтів у списку очікування", - говорить він.

Імунна система

Сьогодні клініка Монтойя працює п’ять днів на тиждень. У своїх дослідженнях він досліджує кілька шляхів. Дослідження гормонів, в якому бере участь Аллен, шукає зміни в регулюванні ендокринної системи серед людей з МЕ/СХВ, фактор, який може пояснити, чому розлад частіше зустрічається у жінок, ніж у чоловіків. Але головна гіпотеза Монтойя полягає в тому, що ME/CFS починається з інфекції, яка виводить імунну систему з ладу.

Зазвичай інфекції призводять до запалення, коли білкові рецептори на Т-клітинах, своєрідних імунних клітинах, розпізнають відповідні білки, що переносяться бактеріями, паразитами або вірусами. Т-клітини розмножуються і каталізують запальну атаку, яка включає реплікацію імунних клітин, що продукують антитіла, які називаються В-клітинами. За останні кілька років дослідники виявили натяки на незвичну імунну відповідь при ME/CFS. Зовсім недавно, у червні минулого року, Монтойя та його колеги виявили 9 порушень рівня 17 білків імунної системи, які називаються цитокінами, у людей з важкими випадками синдрому. Однак, що порушує запальну реакцію, залишається невідомим. Одна з можливостей полягає в тому, що, як і при деяких аутоімунних порушеннях, Т-клітини помилково насторожуються одним із власних білків організму, а не загарбником, і В-клітини виділяють самореактивні антитіла.

Випадкова знахідка підтримала цю ідею. У 2008 році онстелог Ойсштайн Флюдж з Університетської лікарні Хокеленда в Бергені, Норвегія, лікував хворого на лімфому ритуксимабом - терапією антитілами, яка вбиває В-клітини. Пацієнт сказав йому, що препарат вирішив їх ME/CFS. Потім Флюдж та його колеги провели плацебо-контрольоване дослідження з 30 людьми, у яких було захворювання (а не рак), і виявили, що ритуксимаб покращує їх симптоми 10. У міру поширення інформації Флюдж був залитий сотнями електронних листів від людей, які просили взяти участь у його випробуваннях, а лікарі у всьому світі надіслали відчайдушні прохання про експериментальну терапію.

Метаболічна система та мікробіом

Інформаційні бюлетені, датовані десятиліттями, свідчать про те, як активісти намагалися бути визнаними вченими. В одній колонці з 1998 року співзасновник організації ME/CFS повідомляє про конференцію з питань недуги в Бостоні. Вона зазначає, що хтось із ACT UP, групи, відомої тим, що проводить дослідження з питань ВІЛ, був присутній, "і може показати нам, як привернути більше уваги до цієї хвороби".

Протягом 2000-х років адвокати звинувачували NIH у наданні пропозицій щодо надання грантів, орієнтованих на психіатричні та поведінкові дослідження, на відміну від тих, що вивчають фізіологічні шляхи. Однак у 2015 році відбулася зміна моря, коли МОМ оглянула 5 із понад 9000 наукових статей. «Основним повідомленням цього звіту, - підсумувала МОМ, - є те, що ME/CFS є серйозним, хронічним, складним та системним захворюванням». Незабаром після цього директор NIH Френсіс Коллінз заявив, що агентство підтримає фундаментальну науку для відпрацювання механізмів розвитку синдрому.

У вересні минулого року NIH оголосив переможців нових грантів на підтримку дослідницьких центрів, які займаються питаннями МЕ/CFS. Деякі проекти звучать так, ніби вони дублюють один одного, але це за задумом. Вальтер Корошец, керівник Національного інституту неврологічних розладів та інсульту NIH у Бетесді та голова робочої групи Trans-NIH ME/CFS, пояснює, що NIH бачить силу у відтворенні. "Не було скоординованих зусиль щодо подальшого вивчення публікацій та з'ясування того, які висновки є найбільш важливими, які можна відтворити, а які відпадуть, якщо поглянути на іншу популяцію пацієнтів", - говорить він. З цієї причини один з грантів NIH спрямовується до центру Інституту дослідницького трикутника в Північній Кароліні, який об’єднає дані ME/CFS.

П'ятирічний грант у розмірі 10 мільйонів доларів також надійде Унутмазу, який вивчає взаємодію імунологічної, метаболічної та нервової систем людей із МЕ/СХВ. В рамках цього він співпрацюватиме з мікробіологами для оцінки бактерій, що живуть в організмі пацієнтів, і для того, щоб побачити, як зміни в цих популяціях змінюють метаболіти, такі як глюкоза, які, в свою чергу, можуть вплинути на запалення. Унутмаз визнає, що його дослідження знаходяться на ранній стадії, і каже, що суть полягає в отриманні даних для формування більш чітких гіпотез. "Ми не знаємо, що ми не знаємо при цій хворобі", - говорить він. Дослідники з Колумбійського університету в Нью-Йорку та Корнельського університету в Ітаці, штат Нью-Йорк, отримали гранти NIH для вивчення одних і тих самих тем та для вивчення запалення мозку.

Деякі дослідники CFS стверджують, що внесок NIH залишається занадто слабким. "Справжньою проблемою є те, що спонсори хочуть побачити публікації матеріалів за короткий проміжок часу, але це складна хвороба, яка вимагає довготривалих досліджень, які є дорогими для проведення", - каже Елеонора Райлі, імунолог з Единбурзького університету. Великобританія. Починаючи з 2013 року, Райлі допомагав запустити та підтримувати підтриманий NIH біобанк зразків ME/CFS у Лондонській школі гігієни та тропічної медицини. Але банк був обмежений обмеженнями у фінансуванні.

Рональд Девіс, біохімік, який керує Стенфордським технологічним центром геному, каже, що він також намагається фінансувати роботу своєї лабораторії з питань ME/CFS. Він зазначає, що, хоча ВІЛ зачіпає приблизно однакову кількість людей у Сполучених Штатах - близько 1,2 мільйона - він отримав у 200 разів більше фінансування від NIH, ніж ME/CFS у 2017 році.

У грудні Фонд відкритої медицини в Агура-Хіллз, штат Каліфорнія, дослідницька благодійна організація, яку консультує Девіс, оголосив про свою підтримку спільного центру ME/CFS, очолюваного ним. В одному проекті команда має намір закінчити аналіз повних геномів 20 осіб, важко хворих на ME/CFS, а також геномів членів їх сімей, щоб знайти генетичну схильність до захворювання. Інший проект передбачає розробку того, що може бути першим діагностичним тестом на ME/CFS.

Цей тест використовує невеликий пристрій, що містить 2500 електродів, які вимірюють електричний опір імунних клітин та плазми крові. Коли Девіс піддав зразки крові людей, хворих на ME/CFS, стресором - бризком солі - чіп виявив, що кров не відновлюється так добре, як зразки здорових дорослих. Однак Девіс тримається над заявами, поки не провів дослідження, достатньо велике, щоб продемонструвати чіткі та статистично значущі ефекти - включаючи різницю між людьми з МЕ/СХВ та іншими захворюваннями. "З XMRV проблема полягала в тому, що люди робили висновки", - говорить Девіс. "Я дізнався, що якщо це захоплююче, це, мабуть, неправильно".

Дослідник Рональд Девіс готує лікування для свого сина Уітні Дефо, який має синдром хронічної втоми і більше не може ходити і говорити. Кредит: Вероніка Вебер /Пало-Альто Щотижня

Біль від розчарування Девіс знає особисто. Він почав вивчати ME/CFS у 2008 році, коли його син, Уітні Дефо, став недієздатним через хворобу. Дефо зголосився вчитися в центрі свого батька. Член команди Лорел Кросбі згадує обмін електронною поштою з Дефо, обговорюючи дослідження. Але, як стан Дефо погіршувався, він перестав відповідати реченнями і почав відповідати на текстові повідомлення лише "Y" або "N". Потім ті теж перестали приходити. Дефо, якому зараз 34 роки, більше не може говорити. Він спілкується зі своїми батьками невеликими рухами, наприклад, виривання отворів у формі сердець у паперових рушниках.

Плакат з Дефо висить у кабінеті його батька. У ньому він стоїть на пляжі в північній Каліфорнії, піднявши руки до неба. Девіс зробив фотографію в один з останніх днів, коли його син міг ходити. «Зараз він не може говорити, він не може слухати музику, він не може писати, він цілими днями лежить у ліжку, і є тисячі таких пацієнтів, пацієнтів, яким соромно сказати, що з ними нічого не буває, - каже Девіс. Тож він люто тестує електричний пристрій, а також проводить скринінг зразків крові на наявність білків та генетичних ознак, які можуть виявити біомаркер для захворювання. Відсутність чітких критеріїв діагнозу робить клінічні випробування особливо складними.

У 2015 році Девід Таллер, журналіст, який став адвокатом ME/CFS, опублікував критику досліджень ПАРЄ 11. Тижнями пізніше шість дослідників підписали відкритий лист до редактора Ланцет, який опублікував початкові результати ПАРЄ, вимагаючи повторного аналізу даних. У березні минулого року вчені та адвокати зробили те саме у своєму листі до Психологічна медицина - журнал, який опублікував результати ПАРЄ за 2013 рік, - прохання про відкликання. Основною критикою було те, що слідчі змінили спосіб вимірювання одужання в ході судового розгляду, спростивши досягнення цього результату. Слідчі ПАРЄ заперечили це звинувачення та інші на своєму веб-сайті, написавши, що зміни були внесені до аналізу даних і не вплинули б на результати.

Пацієнти та захисники не погоджуються, і хоча документ не відкликали, CDC згодом відмовився від рекомендацій суду. У вересні минулого року NHS оголосила, що також перегляне свої рекомендації. У відповідному звіті 12 комісія дійшла висновку, що останні біологічні моделі, засновані на вимірюваних фізіологічних відхиленнях, потребують більшого розгляду.

Незважаючи на невдачі та великі затримки, багато хто стверджує, що наука працює як слід - самокритична та відкрита для перегляду. Через п’ять років дослідники повинні мати змогу точно визначити конкретні відхилення в імунній, метаболічній, ендокринній або нервовій системах людей із МЕ/СХВ, і, можливо, знайти генетичні схильності до цього стану. Ці показники можуть дати діагностичні тести - і, далі, лікування.

Аллен не записався до кабінету Монтойї з очікуванням вилікування за рогом. Вона каже, що буде щасливою, якщо - принаймні - молоде покоління зможе уникнути повного розгублення, яке вона відчувала, коли її тіло раптово не вдало її. "Я знаю, скільки часу займає наука", - говорить Аллен. "Я спробую зробити все, що в моїх силах, щоб рухатися вперед якомога швидше".