Капсаїцин може мати важливий потенціал для зміцнення судин та метаболізму

Марк Ф Маккарті

1 Каталітичне довголіття, Енсінітас, Каліфорнія, США

огляд

Джеймс Дж. ДіНіколантоніо

2 Інститут серця Середньої Америки, лікарня Святого Луки, Канзас-Сіті, штат Міссурі, США

Джеймс Х О'Кіф

2 Інститут серця Середньої Америки, лікарня Святого Луки, Канзас-Сіті, штат Міссурі, США

Анотація

Капсаїцин стимулює рецептор TRPV1

Перехідний потенціал рецептора ванілоїд 1 (TRPV1) - це мембранний рецептор, який при активації діє як неспецифічний катіонний канал, забезпечуючи приплив кальцію. Ендогенні активатори TRPV1 включають тепло, низький рН та певні ліпідні метаболіти; найвідоміший екзогенний активатор - фітохімічний капсаїцин, відповідальний за гостроту перцю. 1–3 Оскільки наномолярні концентрації капсаїцину можуть активувати цей рецептор (EC50 = 99 нМ 4), а капсаїцин ефективно всмоктується, 5 досить високий прийом перорально капсаїцину може спричинити системну активацію TRPV1.

Мало досліджень оцінювали клінічну фармакокінетику перорально введеного капсаїцину. 6 Після гострого прийому всередину 5 г екстракту гострого перцю, насиченого капсаїцином, піковий рівень сироваткового капсаїцину 8,2 нМ спостерігався через 45 хв; через годину капсаїцин вже не виявлявся, мабуть, через швидкий печінковий метаболізм. 7 У мишей, яким давали болюсну дозу 10 мг/кг капсаїцину - набагато вище, ніж можна було очікувати від використання людиною - пікова концентрація в сироватці крові становила близько 3 мкМ; через 8 год капсаїцин не виявлявся в сироватці крові. Тому розумно розраховувати, що клінічно переносимий прийом капсаїцину дозволить досягти концентрації в сироватці в наномолярному діапазоні. Хоча капсаїцин може інгібувати певні чутливі до напруги кальцієві канали з ЕС50 5 мкМ або вище, 8 9, не представляється ймовірним, що цей ефект був би германічним при здійсненні перорального прийому капсаїцину у людей.

TRPV1 експресується багатьма ноцицептивними сенсорними нейронами, і його активація викликає больові відчуття. Однак масивний приплив нейронів кальцію, викликаний місцевим впливом достатньої концентрації капсаїцину, потенційно є цитотоксичним і викликає рефлекторне зниження активності TRPV1. Отже, ці нейрони стають менш чутливими до ендогенних агоністів TRPV1, що призводить до знеболення. 11 12 Капсаїцин на шкірі в даний час застосовується клінічно для місцевого контролю болю. 13

TRPV1 експресується також судинними ендотеліальними клітинами, гепатоцитами, адипоцитами, клітинами гладкої мускулатури, фібробластами, різними епітеліями, Т-клітинами, тучними клітинами, а також нейронами та астроцитами в мозку та хребетному стовпі. Отже, TRPV1 має потенціал модулювати функцію цих клітин, підвищуючи рівень внутрішньоклітинного кальцію (Cai). В даний час, схоже, немає жодних доказів того, що явище десенсибілізації, викликане капсаїцином у сенсорних нейронах, має відношення до цих інших тканин; у судинній системі новонароджених щурів, яким ін’єктували потужні дози капсаїцину протягом 5 днів, не було зафіксовано зниження рівня експресії або функції TRPV1. 15

Капсаїцин може збільшити експресію та активацію eNOS

Вплив активації TRPV1 на ендотелій судин представляє особливий інтерес, оскільки збільшення Cai є ключовим посередником захисного впливу пульсаційного напруги зсуву - та аеробних вправ - на функцію ендотелію. Це збільшення Cai діє швидко, щоб стимулювати активність ендотеліальної оксиду азоту синтази (eNOS) через зв'язування комплексу Ca 2+/кальмодулін; крім того, опосередкована Cai активація AMPK і Sirt1 стимулює активність eNOS, змінюючи його статус фосфорилювання та ацетилювання. 16 17 У довгостроковій перспективі також збільшується експресія eNOS. Підвищений Cai діє для посилення експресії та активності ендотелію-специфічного фактора транскрипції KLF2 через складний ланцюг подій, що включають активацію Ca2 +/кальмодулін-залежної кінази-кінази-β та фосфорилювання AMPK, ERK2, HDAC5 та фактора транскрипції MEF2 . 18 19 KLF2, у свою чергу, сприяє транскрипції антиоксидантних ферментів, що реагують на eNOS, тромбомодулін та Nrf2, і опосередковано працює на придушення транскрипції різних прозапальних білків. 20–24

Антигіпертензивний ефект дієтичного капсаїцину у щурів, що харчуються сіллю, може частково відображати інгібуючий ефект на затримку натрію в нирках. У нирці корковий збірний епітелій протоки експресує TPRV1, і його активація зменшує функцію та експресію епітеліальних натрієвих каналів у цих клітинах, що призводить до збільшення втрат натрію в сечі. 33

Капсаїцин посилює експресію UCP2 в певних тканинах

Також було показано, що активація TRPV1 збільшує експресію роз’єднуючого білка 2 (UCP2) в ендотеліальних клітинах, гепатоцитах та серцевій тканині. 39–41 У серці цей ефект може бути наслідком посилення експресії PPARdelta, фактора, який протистоїть серцевій гіпертрофії та фіброзу. 41 42 Отже, було встановлено, що дієтичний капсаїцин протистоїть серцевій гіпертрофії, спричиненій дієтою з високим вмістом солі у мишей, - ефекту, який не спостерігається у мишей-нокаутів TRPV1. 41 Що стосується UCP2, це функціонує як білок, що роз'єднує мітохондрії, коли окислення субстрату мітохондріями велике, а генерація супероксиду підвищена; зменшуючи градієнт протону через внутрішню мембрану мітохондрій, UCP2 знімає опір потоку електронів по дихальному ланцюгу і, отже, зменшує швидкість, з якою електрони відводяться до генерації супероксиду в комплексах I і III. 43–45

UCP2 може мати особливе значення, коли клітини, які конститутивно пропускають глюкозу, такі як ендотелій судин, піддаються гіперглікемії. За цих обставин підвищене окислення глюкози в циклі Кребса, як правило, сприяє посиленню генерування супероксиду мітохондрій, ефекту, якому протистоїть UCP2. 46–48 У діабетичних мишей було показано, що введення капсаїцину пом’якшує судинний окислювальний стрес і покращує ендотеліозалежне розширення судин - явище, яке не спостерігалося у мишей-нокаутів UCP2, хворих на цукровий діабет. 39 У чоловіків із діабетом було виявлено, що поліморфізм промотору UCP2 (-866G> A), пов’язаний із підвищеною експресією UCP2, у деяких дослідженнях пов’язаний із значно меншим ризиком розвитку ішемічної хвороби 49 - що узгоджується із захисним впливом Експресія UCP2 щодо серцево-судинного ризику у діабетиків.

Експресія гепатоцитів UCP2 може бути захисною в контексті неалкогольної жирової хвороби печінки. За цих обставин посилене окислення жирних кислот в мітохондріях сприяє окисному стресу, який відіграє посередницьку роль у цьому синдромі. Роз'єднувальна активність UCP2 зменшує це покоління супероксиду, і, збільшуючи швидкість, з якою мітохондрії можуть метаболізувати жирні кислоти, допомагає пом'якшити надлишок жирних кислот у гепатоцитах. 50 51 Дійсно, було встановлено, що дієти, багаті капсаїцином, полегшують неалкогольну жирову хворобу печінки на мишачих моделях цього розладу. 39 52 Індукція PPARdelta, опосередкована TRPV1, ймовірно, відіграє певну роль у цьому ефекті і може бути вище за індукцію UCP2. 52 Індукція UPS2, що опосередковується капсаїцином, у гепатоцитах може мати потенціал як допоміжний засіб для стратегій контролю ваги, які намагаються оптимізувати контроль над голодом, селективне окислення жиру та термогенез за рахунок підвищення ефективності окислення жирних кислот печінки. 53

Ефективність капсаїцину при метаболічному синдромі

Сприятливий вплив капсаїцину на метаболічний синдром у мишей може бути частково опосередкований посиленою секрецією глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1). Дійсно, було показано, що шлункове введення капсаїцину викликає посилену секрецію GLP-1 шлунково-кишковим трактом (ШКТ) та підвищує рівень цього фактора у плазмі крові. 58 Цей ефект відсутній у мишей-нокаутів TRPV1. Збільшений приплив кальцію в L-клітинах кишечника може опосередковувати цей вплив на секрецію GLP-1.

Яким чином активація рецептора TRPV1 сприяє збільшенню експресії різних регуляторних факторів - UCP2, PPARalpha та PPARdelta, LXRα - залишається незрозумілим; надходження кальцію саме по собі здається малоймовірним, що опосередковує всі ці ефекти. Можливо, TRPV1 має своєрідне мікросередовище, що відображає спорідненість до зв'язування з іншими білками, таким чином, що надходження кальцію має тенденцію переважно активувати певні кальцієзв'язуючі білки в цьому мікросередовищі. Можливо також, що деякі сигнальні ефекти TRPV1 не залежать від надходження кальцію.

Термогенні та контрольні ефекти апетиту капсаїцину та капсіату

Іншим інтригуючим TRPV1-залежним ефектом прийому капсаїцину є активація коричневої жирової тканини. Активація TRPV1-експресуючих нейронів у шлунково-кишковому тракті посилає сигнал до мозку через блукаючий нерв; це, в свою чергу, викликає активацію симпатичних нейронів, які є селективними щодо коричневого жиру, тобто частота серцевих скорочень не впливає. 59 60 У багатьох клінічних випробуваннях оцінювали вплив прийому капсаїцину на швидкість метаболізму, коефіцієнт дихання та апетит; вони роблять висновок, що капсаїцин може скромно збільшити енергетичні витрати, одночасно посилюючи окислення жиру (нижчий коефіцієнт корисної дії) та зменшуючи апетит - ефекти, сприятливі для контролю ваги. 61 62

Подібні ефекти спостерігаються у непряного аналога капсаїцину, капсіату, який через нижчу стійкість не викликає болю в ротовій порожнині і, як видається, має обмежену системну доступність. 59 60 63–65 Капсіат міститься в певних солодких перцях; за своєю структурою він дуже схожий на капсаїцин і може активувати TRPV1 зі спорідненістю приблизно на третину до спорідненості капсаїцину (EC50 = 290 нМ). 4 Оскільки капсаїцин містить амідне зв’язок, яке є відносно стабільним, капсіат містить складний ефір, який легко розщеплюється; при пероральному застосуванні інтактний капсіат не може досягти пероральних нейронів, що експресують TPRV1, але йому вдається стимулювати такі нейрони нижче в ШКТ. Після перорального прийому в портальній крові не з’являється інтактний капсіат, але продукти його гідролізу виявляються, що означає, що капсіат гідролізується під час процесу всмоктування. 65 Отже, ефекти капсіату, пов'язані з агонізмом TPRV1, як видається, опосередковуються стимуляцією сенсорних нейронів ШКТ.

І капсаїцин, і капсіат можуть мати незначну корисність як допоміжні засоби для програм контролю ваги. Доведено, що добавки капсіату (9 мг на день) протягом 12 тижнів у подвійному сліпому дослідженні зменшували жирову масу в порівнянні з плацебо, хоча і в помірній мірі. 66 (За 12 тижнів група капсіатів в середньому втратила 0,4 кг ваги та 1 см обхвату талії, ніж досягнутий при плацебо, - це не має особливого практичного значення, якщо воно не зберігається і не збільшується з часом.) Не дивно, що вплив капсаїцину або капсіату на термогенез найбільш помітний у людей, що містять помітну кількість коричневого жиру; 63, проте є деякі докази того, що тривалий прийом цих речовин всередину може призвести до набору коричневого жиру у людини. 67 Ці ефекти на термогенез незначні за своєю величиною; схоже, немає жодних повідомлень про клінічно значущу гіпертермію при прийомі капсаїцину або капсіату.

Деякі дослідження також оцінювали вплив перорального капсаїцину або капсіату на апетит та подальше споживання їжі в різних контекстах. Результати цих досліджень були суперечливими, хоча огляд цих досліджень Люді та співавт. 61 робить висновок, що, в цілому, споживання цих засобів має тенденцію до зменшення орексигенних відчуттів. У позитивних дослідженнях пацієнти, які отримували капсаїцин, повідомляли про менше бажання споживати жирну їжу, солодку їжу, солону їжу та їжу в цілому та досягали більшої ситості після їжі. Крім того, іноді повідомлялося, що споживання калорій під час наступних прийомів їжі падає після споживання капсаїцину. Той факт, що капсіат притупляє апетит у деяких дослідженнях, свідчить про те, що ці ефекти опосередковані нейронами ШКТ, що експресують TRPV1. Можливо, капсаїцин у шлунково-кишковому тракті спрацьовує вагусний сигнал до центрів регуляції апетиту в мозку; однак підвищена секреція GLP-1 може також відігравати роль у впливі капсаїцину на апетит.

Вплив на патологію шлунка

Як не дивно, але у багатьох мирян складається враження, що гостра їжа може спричинити виразку; навпаки, є дані, що капсаїцин має тенденцію запобігати та прискорювати загоєння виразки шлунка. 68–70 Це явище відображає здатність капсаїцину пригнічувати секрецію шлункової кислоти, посилювати секрецію лугів і слизових, стимулювати шлунковий кровотік. Клінічне дослідження показало, що пошкодження шлункової тканини та мікрокровотечі, спричинені гострим прийомом індометацину або етанолу, притупляються, якщо капсаїцин вводити одночасно. 69 Ці висновки спонукали до думки, що капсаїцин можна використовувати як захисний ад'ювант до нестероїдної протизапальної лікарської терапії. 69 70 Обмежена епідеміологія припускає, що виразка шлунка може бути рідше у етнічних груп, які віддають перевагу гострої їжі. 68

Міркування щодо дозування

У гризунів зафіксовано великі метаболічні ефекти при прийомі капсаїцину з дієтою в діапазоні 0,01–0,02% від раціону. Якби людина їла (скажімо) 400 г сухої ваги їжі щодня, 0,01% раціону відповідало б 40 мг капсаїцину. Пероральне введення капсаїцину являє собою клінічну проблему - багато людей, особливо ті, хто не пристосований до гострої дієти, не відчувають болю в порожнині рота, пов’язаних із зашнурованою їжею капсаїцином, і капсули капсаїцину можуть спричинити дистрес у ШКТ у деяких людей; цей останній ефект дещо пом'якшується шляхом прийому капсаїцину під час їжі. Коли Lejeune et al 77 провели дослідження, добровольці приймали по 45 мг капсаїцину тричі на день під час їжі, 24% з них відчували значний дискомфорт у шлунку, і їм дозволялося зменшити цю дозу вдвічі; однак, такий режим дозування, здається, є вищою дозою, ніж потрібно для отримання метаболічних переваг.

Вивчення потенціалу капсаїцину для здоров’я

Таблиця 1

Користь для здоров'я введення капсаїцину, запропонована доклінічними та клінічними дослідженнями

Стан виграв, як і механізми дії
Атеросклероз 26 29 30 Покращена функція ендотелію, включаючи активацію/індукцію eNOS; індукція LXRalpha у пінних клітинах, сприяючи експорту холестерину
Діабетична васкулопатія 39 Індукція UCP2 та eNOS в ендотелії
Інсульт 28 Покращена функція ендотелію, включаючи активацію/індукцію eNOS
Ангіна 31 Поліпшення ендотелію залежного розширення судин коронарних артерій
Гіпертонія 27 32 33 Активація/індукція eNOS; зниження ниркової затримки натрію
Метаболічний синдром 54–58 Зниження жирового запалення, що відображає індукцію PPARgamma
Гіпертрофія серця 41 Індукція PPARdelta
Жирна печінка 39 52 Індукція UCP2 в гепатоцитах; зменшення жирового запалення Збільшення секреції GLP-1
Ожиріння 56 57 61 62 66 Симпатична активація термогенезу коричневого жиру Покращений контроль апетиту - вагусний сигнал до центрів апетиту, ↑ GLP-1; підвищена здатність адипоцитів до ліполізу
Виразка шлунка 68–70 Зниження секреції кислоти; підвищений луг; посилений шлунковий кровотік

eNOS, ендотеліальна синтаза оксиду азоту; GLP-1, глюкагоноподібний пептид-1; UCP2, що роз’єднує білок 2

Виноски

Учасники: MFM задумав цей нарис і написав початковий проект. JJD та JHO'K запропонували зміни та написали частини переглянутого проекту.

Конкуруючі інтереси: JJD працює у компанії, яка продає капсаїцин, але він не відіграє безпосередньої ролі в їх маркетингу та продажу. JHO'K та MFMC мають частки власності у компаніях, що виробляють харчові добавки, але ці компанії не продають капсаїцин.

Походження та експертна оцінка: Не введено в експлуатацію; зовнішня експертна оцінка.