Нова асоціація концентрацій морфогенетичного білка 4 в кістці з розподілом жиру при ожирінні та втручанням екзенатиду в нього

Сінчун Ван

1 кафедра ендокринології та обміну речовин Шанхайської десятої лікарні Університету Тунцзи, Медичний факультет, Університет Тунцзи, 301 Middle Yanchang Road, Шанхай, 200072 Китай

Jiaqi Chen

2 Відділ ендокринології та обміну речовин, муніципальна лікарня Сучжоу, Сучжоу, провінція Цзянсу, 215000 Китай

Лян Лі

1 Відділ ендокринології та обміну речовин Шанхайської десятої лікарні Університету Тунцзи, Медичний факультет, Університет Тунцзи, 301 Middle Yanchang Road, Шанхай, 200072 Китай

Цуй Лін Чжу

Цзіньян Гао

Шарван Рамперсад

Ле Бу

Шен Ку

Пов’язані дані

Набори даних під час та/або проаналізовані під час поточного дослідження доступні у відповідного автора за обґрунтованим запитом.

Анотація

Передумови

Доведено, що морфогенетичний білок 4 кістки (BMP-4) регулює білу адипогенезу. Ми прагнули продемонструвати кореляцію BMP-4 з розподілом жиру та лікуванням екзенатидом на ньому.

Методи

Ми зарахували 69 пацієнтів із ожирінням. Були зібрані антропометричні та метаболічні показники. Розподіл жиру вимірювали за допомогою двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії. Рівні BPM-4 оцінювали за допомогою набору імуноферментних аналізів. 30 пацієнтів із ожирінням лікували Ексенатидом двічі на день. Зміна маси тіла, показники метаболізму та рівні BPM-4 оцінювали через 18 тижнів.

Результати

Передумови

Ожиріння є проблемою охорони здоров'я у всьому світі, де зростання поширеності характеризується збільшенням адипоцитів [1]. Пацієнти з ожирінням схильні до розвитку інсулінорезистентності та діабету 2 типу (T2DM). Збільшення кількості та розміру зрілих адипоцитів призводить до ожиріння [2]. Жирова тканина класифікується як біла жирова тканина (WAT) і коричнева жирова тканина (BAT). Збільшення адипоцитів відіграє важливу роль у пов'язаних з цим ускладненнях у пацієнтів із ожирінням, оскільки ВАТ є основним місцем зберігання тригліцеридів [3]. Жир накопичується в різних позаматкових місцях, включаючи вісцеральну жирову тканину, яка відповідає за метаболічні наслідки ожиріння [4]. Однак надлишок жиру, що зберігається в підшкірному покриві, має захисний ефект від цих ускладнень [5].

Показано, що морфогенетичні білки кісток (BMP) рекрутують жирові клітини-попередники у жирову лінію [6]. Кістковий морфогенетичний білок 4 (BMP-4) є фактором росту надродини трансформуючого фактора росту-β, пов’язаного з білим адипогенезом [7, 8]. Останні дані підтвердили, що BMP-4 відіграє певну роль у ожирінні, оскільки BMP-4 є інтегральним регулятором зворотного зв’язку як білої, так і бежевої адипогенної прихильності та диференціації [9]. Сигналізація BMP-4 бере участь у загальній патофізіології ожиріння та порушення обміну глюкози [10]. Сон та ін. [11] виявили, що рівень BMP-4 у сироватці крові у хворих на цукровий діабет із ожирінням та метаболічним синдромом був значно підвищений. Показано, що агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) ефективний у зменшенні маси тіла та поліпшенні розподілу жиру. Механізм його дії полягає в активації GLP-1R в гіпоталамусі дефосфорилатів аденозинмонофосфат-активованої протеїнкінази (AMPK) та стимулює термогенез НДТ та енерговитрати [12].

Однак зв'язок рівнів BMP-4 з метаболічними показниками та розподілом жиру, а також взаємодія GLP-1 та BMP-4 до кінця не викладено. Тому в цьому дослідженні ми мали на меті дослідити зв’язок рівнів BMP-4 у сироватці крові з розподілом жиру та вплив лікування агоністом рецепторів GLP-1 (екзенатиду) на пацієнтів із ожирінням.

Методи

Пацієнти та випробування на втручання ексенатиду

У це дослідження було включено шістдесят дев’ять пацієнтів із ожирінням китайців із амбулаторного відділення ендокринології та метаболізму Шанхайської десятої лікарні, які всі надали інформовану згоду (віком від 18 до 68 років). Ожиріння визначали за критеріями, що індекс маси тіла (ІМТ) перевищував 28 кг/м 2. Критеріями виключення були такі: 1) клінічні або лабораторні дані про порушення функції серця, печінки та нирок. 2) важкі системні захворювання (наприклад, рак та серцева недостатність); 3) прийом ліків, які, як відомо, впливають на масу тіла. 4) історія важких захворювань шлунково-кишкового тракту. Серед них загалом було набрано 30 пацієнтів із ожирінням для лікування ексенатидом. Вони отримували 5 мг ексенатиду двічі на день протягом перших 4 тижнів, який потім збільшували до 10 мг двічі на день протягом решти 14 тижнів. До та після 18-тижневого лікування їх метаболічні параметри перевіряли. Це дослідження було схвалено комітетом з етики Шанхайської десятої лікарні. Реєстраційний номер клінічних випробувань> NCT02118376.

Антропометрія

Вагу вимірювали за допомогою легкого одягу та без взуття у всіх досліджуваних. ІМТ розраховували як вагу (кг)/(зріст 2) (м 2). Окружність шиї (NC) вимірювали горизонтально на верхньому краю виступу гортані з піднятою головою та очима, спрямованими вперед. Окружність талії (WC) вимірювали в точці посередині між нижнім краєм ребра і верхнім клубовим гребінем уздовж середньої пахвової лінії за допомогою вимірювальної стрічки. Окружність стегон (HC) вимірювали в максимальній точці навколо сідниць. Співвідношення талії та стегон (WHR) обчислювали як WC, поділений на HC. Після того, як випробовувані відпочивали протягом 10 хв, вимірювали артеріальний тиск (АТ) (систолічний тиск (SP) та діастолічний тиск (DP)), коли вони сиділи. АТ вимірювали двічі і для аналізу використовували середнє значення.

Біохімія та вміст жиру

Зразки крові відбирали після того, як усі суб'єкти голодувались протягом 12 год. Ці біохімічні параметри включали аланінтрасаміназу (ALT), аспартатамінотрансферазу (AST), глюкозу в плазмі натще (FPG), інсулін натще (FINS), C-пептид, глікований гемоглобін A1C (HbA1C), загальний холестерин (TC), тригліцериди (TG), холестерин ліпопротеїдів високої щільності (HDL-C), холестерин ліпопротеїдів низької щільності (LDL-C), реактивний білок C (CRP), вільні жирні кислоти (FFA), сечова кислота (UA), вільний трийодтиронін (FT3), вільний тироксин ( FT4) і тиреотропний гормон (ТТГ). Інсулінорезистентність оцінювали за допомогою Гомеостаз-моделі інсулінорезистентності (HOMA-IR), розрахованої за показником глюкози в плазмі натще (ммоль/л) × інсуліну в плазмі натще (мОд/мл)/22,5 [13]. Масу жиру в різних частинах тіла вимірювали з високою точністю за допомогою подвійної енергії рентгенівської абсорбціометрії (DEXA) (Hologic QDR4500, США). Ми вибрали дані з DEXA, включаючи% жиру на стовбурі /% жиру на ногах, загальну масу жиру,% жиру в стовбурі, оцінену площу вісцеральної жирової тканини (Приблизна площа ПДВ), загальний% жиру, масу жиру в стовбурі, відношення маси жиру на тулубі/кінцівці.

Вимірювання BMP-4

Зразки крові відбирали після того, як усі суб'єкти голодувались протягом 12 год. Рівні BMP-4 у сироватці крові вимірювали за допомогою набору ELISA BMP-4 Quantikine людини (abcam, номер за каталогом ab99982, Cambridge, MA, USA). Межі виявлення аналізу становили від 24,69 пг/мл до 6000 пг/мл.

Визначення метаболічного синдрому, гіперурикемії та субклінічного гіпотиреозу.

Метаболічний синдром (MetS) визначався трьома з наступних п’яти компонентів: WC ≥ 94 см у чоловіків і ≥80 см у жінок, гіпертригліцеридемія (≥1,7 ммоль/л), низький рівень ЛПВЩ (X ¯ ± s) та дані підрахунку виражали як кількість стовпців (n). Кількісні дані аналізували за допомогою t-критерію між двома групами. Кореляцію між BMP-4 та іншими змінними оцінювали за допомогою кореляційного аналізу Пірсона. Багатовимірний регресійний аналіз проводили для визначення незалежних факторів, що сприяють рівням BMP-4. Ненормально розподілені змінні були логарифмічно перетворені перед аналізом. Статистичні відмінності були два хвости зі значенням Р менше 0,05.

Результати

Демографічні та біохімічні показники

Використовували t-тест Стьюдента. У порівнянні з жінками, * P Таблиця2 (всі 2 (всі P Таблиця2 (всі 2 (всі P Таблиця3, 3, результати багаторазової лінійної регресії) показали, що Розрахункова площа ПДВ була незалежно пов'язана з BMP-4, коли інші потенційні змінні були включені в групу жінок. Однак у всіх суб'єктів та чоловіків ТК був фактором впливу на концентрацію BMP-4 у сироватці крові.

Таблиця 2

Співвідношення рівнів BMP-4 у сироватці крові з антропометричними змінними, метаболізмом глюкози та ліпідів та вмістом жиру

ПараметриМужчинаЖінкаВсьогоr P r P r P

ІМТ	0,032	0,848	0,375	0,045	0.201	0,100
Вага	0,118	0,476	0,365	0,052	0.201	0,100
NC	0,068	0,702	-0,145	0,490	−0.096	0,468
туалет	0,136	0,436	0,233	0,263	0,181	0,166
lnHC	−0,001	0,995	0,429	0,029	0,225	0,083
lnWHR	0,206	0,236	−0,416	0,035	−0,097	0,462
SBP	-0,173	0,397	0,244	0,314	−0,006	0,970
DBP	-0,126	0,541	0,251	0,301	0,020	0,894
ALT	0,069	0,694	−0.072	0,712	−0,003	0,982
AST	0,203	0,256	0,080	0,678	0,152	0,237
FPG	-0,095	0,588	0,376	0,147	0,089	0,486
ФІНСИ	-0,132	0,422	−0,026	0,896	0,152	0,217
С-пептид	−0,032	0,847	−0,290	0,127	−0.103	0,404
lnHOMA-IR	-0,196	0,258	0,214	0,284	−0.077	0,550
HbA1C	−0.113	0,510	0,161	0,404	0,001	0,994
TC	-0,405	0,013	-0,332	0,079	−0,373	0,002
lnTG	−0,244	0,146	-0,193	0,308	−0,231	0,062
HDL-C	-0,166	0,326	−0,025	0,897	−0,022	0,858
LDL-C	-0,231	0,168	-0,158	0,412	−0.195	0,116
lnCRP	−0,131	0,431	0,019	0,924	−0.098	0,441
FFA	-0,080	0,638	0,186	0,335	0,069	0,582
UA	0,032	0,851	0,209	0,276	0,039	0,759
FT3	0,441	0,005	-0,151	0,434	0,124	0,314
FT4	0,045	0,786	-0,150	0,436	−0.072	0,558
ТТГ	0,100	0,547	0,214	0,266	0,186	0,129
% жиру в тулубі /% жиру в ногах	0,002	0,993	−0,358	0,144	−0,221	0,149
Загальна жирова маса	−.034	0,870	0,445	0,064	0,161	0,298
% Жиру	−0.304	0,131	0,444	0,065	0,055	0,725
Приблизна зона ПДВ	0,128	0,552	0,625	0,007	0,377	0,015
Загальний жир%	−0,236	0,247	0,493	0,038	0,139	0,370
Жирність стовбура	−0.100	0,635	0,395	0,105	0,170	0,275
Співвідношення маси жиру в області тулуба/кінцівки	0,053	0,795	−0,370	0,131	-0,164	0,287

Таблиця 3

Багатофакторний аналіз факторів ризику BMP-4