Мітохондріальна дисфункція при ожирінні

Хуан К. Бурна

1 Департамент молекулярної та людської генетики, Х'юстон, Техас 77030, США

Честер В. Браун

1 Департамент молекулярної та людської генетики, Х'юстон, Техас 77030, США

2 Департамент педіатрії, Медичний коледж Бейлора, Х'юстон, Техас 77030, США

3 Техаська дитяча лікарня, Х'юстон, Техас 77030, США

Анотація

Мета огляду

Огляд висвітлює останні висновки щодо функцій мітохондрій в адипоцитах, забезпечуючи розуміння їх центральної ролі в регулюванні метаболізму субстрату, витрат енергії, утилізації активних форм кисню (АФК), а також у патофізіології ожиріння та резистентності до інсуліну, а також ролі в механізмах, що впливають на адипогенез і зрілу функцію адипоцитів.

Недавні висновки

Надлишок поживних речовин призводить до дисфункції мітохондрій, що, в свою чергу, призводить до патологій, пов’язаних із ожирінням, частково через шкідливий вплив АФК. Нещодавнє визнання "позаматкової" коричневої жирової клітини у людей свідчить про те, що ця тканина може відігравати недооцінену роль у контролі витрат енергії. Фактори транскрипції, PGC-1α та PRDM16, що регулюють коричневий адипогенез, та члени суперсімейства TGF – β, які модулюють цей процес, можуть стати важливими новими мішенями для препаратів проти ожиріння.

Резюме

Мітохондрії відіграють центральну роль у виробництві АТФ, витратах енергії та утилізації АФК. Надмірна кількість енергетичних субстратів призводить до дисфункції мітохондрій з наслідком впливу на метаболізм ліпідів та глюкози. Адипоцити допомагають підтримувати відповідний баланс між накопиченням та витратою енергії, а підтримка цього балансу вимагає нормальної функції мітохондрій. Багато адипокінів, включаючи членів надродини TGF-бета, та транскрипційні коактиватори, PGC-1α та PRDM16, є важливими регуляторами цього процесу.

Вступ

Дисфункція мітохондрій сприяє патогенезу метаболічних порушень. До уражених тканин належать ті, які беруть участь у метаболізмі поживних речовин, включаючи жирову, печінкову та скелетну мускулатуру. Аномальна функція мітохондрій призводить до накопичення ліпідів та резистентності до інсуліну, оскільки клітини потребують балансу між синтезом АТФ в мітохондріях за допомогою окисного фосфорилювання (OXPHOS) та дисипацією градієнта протонів, щоб мінімізувати шкоду від активних форм кисню (АФК). Фактори росту та транскрипції, що регулюють експресію генів мітохондрій, сприяють патофізіології ожиріння, інсулінорезистентності та діабету 2 типу (T2D). Тут ми зосереджуємося на факторах, що пов'язують дисфункцію мітохондрій з ожирінням, з акцентом на адипоцитах та витратах енергії.

Ролі мітохондрій в ліпідному обміні адипоцитів

Біогенез та активність мітохондрій різко зростають під час диференціації адипоцитів, що свідчить про важливу допоміжну роль цієї органели [1]. Більше того, дисфункція мітохондрій у зрілих адипоцитах пов’язана з дефектами окислення жирних кислот [2 •], секрецією адипокінів [3] та порушенням регуляції гомеостазу глюкози [4]. Зниження окислювальної здатності коричневих адипоцитів призводить до порушення термогенезу, і це пов’язано з ожирінням, спричиненим дієтою [5 ••].

Кілька мітохондріальних ферментів мають важливе значення для метаболізму ліпідів, оскільки мітохондрії є основним місцем окислення жирних кислот (ФАО). Класично негативний енергетичний баланс призводить до посиленого ліполізу в білих жирових тканинах (WAT), забезпечуючи неестерифіковані жирні кислоти (NEFA) як субстрат для FAO у печінці та скелетних м’язах, пов’язану із сенсибілізацією інсуліну. Навпаки, тривалі періоди надлишку поживних речовин призводять до накопичення NEFA, дисфункції мітохондрій та резистентності до інсуліну [6 •]. Відповідно до ролі мітохондрій, первинні розлади мітохондрій можуть також впливати на накопичення жиру в організмі, що призводить до множинного симетричного ліпоматозу [7]. Інгібітори мітохондріального дихання збільшують накопичення TG та зменшують поглинання FAO та глюкози у попередніх адипоцитах 3T3L1 [8], тоді як м’яке роз’єднання мітохондрій зменшує експресію факторів транскрипції, що беруть участь у диференціації адипоцитів, з подальшим зменшенням накопичення TG [9 •], різні рівні активності мітохондрій можуть по-різному впливати на метаболізм ліпідів адипоцитів.

Роз’єднання білків

Дихання мітохондрій може бути роз'єднане контрольованим перенесенням протонів через внутрішню мітохондріальну мембрану, тим самим розсіюючи протонний градієнт, щоб мінімізувати шкідливі ефекти АФК. Сімейство білків, що роз’єднують внутрішні мітохондріальні мембрани (UCP), відіграє важливу роль у термогенезі НДТ та регулюванні розподілу АФК мітохондрій в інших тканинах [10]. UCP1 роз'єднує дихання мітохондрій з продукуванням АТФ, викликаючи витікання протонів через внутрішню мітохондріальну мембрану, забезпечуючи розсіювання енергії у вигляді тепла, процес, який посилюється NEFA і інгібується пуриновими нуклеотидами [10]. АФК, які зазвичай генеруються OXPHOS, додатково активують UCP, тим самим розсіюючи градієнт протона та полегшуючи утилізацію АФК [11]. Таким чином, шкідливі наслідки АФК можуть бути затримані або навіть скасовані.

Калорійність та АФК: сприяють дисфункції мітохондрій

Окислювальна дисфункція мітохондрій корелює з резистентністю до інсуліну в скелетних м'язах осіб із ожирінням та діабетом [12 •, 13 •]. Ця дисфункція корелює зі зменшенням кількості та розміру мітохондрій [14] та ферментативною окисною здатністю [15]. Знижена експресія генів OXPHOS та зменшення споживання кисню також спостерігались у людей із ожирінням [16,17]. Адипоцити реагують на метаболічні проблеми, змінюючи кількість, морфологію та/або розподіл мітохондрій у клітині та змінюючи вміст метаболіту, ферменту та/або мітохондріальної ДНК (mtDNA).

Надмірне споживання калорій, збільшення навантаження на мітохондріальний субстрат або дисфункція мітохондрій, що виключає ефективну дисипацію градієнта протона, може збільшити вироблення АФК, спричиняючи пошкодження клітин, підвищену швидкість мутації mtDNA та апоптоз. Дієта з високим вмістом жиру (HFD) та гіперглікемія збільшують вироблення АФК в адипоцитах миші [18,19], а окислювальний стрес підвищується у людей із ожирінням та жиру від мишей, що страждають генетичним ожирінням, спричиняючи аномальне вироблення адипокіну [20]. Додавання глюкози або NEFA до зрілих адипоцитів 3T3L1 зменшує біогенез мітохондрій та експресію генів, а також збільшує АФК, викликаючи резистентність до інсуліну [2 •]. Аналогічно, накопичення АФК, опосередковане TNF-альфа, призводить до резистентності до інсуліну в попередніх адипоцитах 3T3L1 [21]. АФК зменшують споживання кисню в адипоцитах і блокують окислення жирних кислот (ФАО), що призводить до накопичення ліпідів [22 •]. Нарешті, резистентність до інсуліну пом’якшується за допомогою мітохондріальних антиоксидантів або надмірної експресії мітохондріальних поглиначів [23 •]. Отже, надмірні енергетичні субстрати призводять до збільшення виробництва АФК, що в свою чергу має значні наслідки для функції мітохондрій та метаболізму енергетичного субстрату.

Мітохондрії: ролі в білих та коричневих жирових тканинах

У ссавців існує два загальних типи жирової тканини - коричнева жирова тканина (BAT) розсіює енергію за допомогою термогенезу, тоді як біла жирова тканина (WAT) спеціалізується на накопиченні енергії. Адипоцити походять від мультипотентної мезенхімальної стовбурової клітини (МСК), що мешкає у стромальній судинній фракції (СВФ) жирових тканин [24]. Однак адипоцити BAT і WAT виникають з різних клітин-попередників. Відмінності функцій BAT та WAT в енергетичному обміні частково зумовлені різницею в фізіології мітохондрій.

Білі жирові тканини

У ситуаціях енергетичного попиту WAT випускає NEFA в обіг як енергетичний субстрат. У періоди надлишку поживних речовин ліпогенні ферменти WAT використовують енергетичні субстрати для отримання ТГ для зберігання. Хоча зазвичай не розглядається як термогенна тканина, біогенез мітохондрій та експресія UCP1 в WAT зростає після адренергічної стимуляції внаслідок впливу холоду або лікування агоністами бета3-адренорецепторів (ADBR3) [25 •]. Ці збільшення корелюють із зменшенням ожиріння, спричиненого дієтою [26]. Більше того, миші-нокаутери Adbr3 зменшили BAT у складах з білим жиром, що вказує на важливість симпатичного вкладу в цей процес [27]. Подібно до гризунів, ADBR3 був виявлений у ВАТ дорослої людини [28], і адренергічна стимуляція може збільшити експресію UCP1 [29]. Таким чином, кількість коричневих адипоцитів у межах ВАТ змінюється залежно від факторів навколишнього середовища.

Коричневі жирові тканини

Адипоцити в складах НДТ мають спільний Myf5-позитивний попередник з міоцитами [30,31]. На відміну від цього, коричневі адипоцити, що перебувають у депо WAT, походять від іншого попередника (Myf5-негативного) і збільшують їх кількість після адренергічної стимуляції. Ці резидентні коричневі адипоцити виникають або через диференціацію коричневих попередніх адипоцитів, або через трансдиференціацію білих адипоцитів або їх попередників (чудовий огляд див. [32 •]). Коричневі адипоцити - це термогенні клітини, які відіграють важливу роль в енергетичному балансі у гризунів та людини. Термогенез BAT залежить від адренергічної стимуляції ліполізу та подальшої UCP1-залежної деградації NEFA [33].

Фактори транскрипції мітохондрій та адипоцитів

Існує великий інтерес до розуміння ролі мітохондрій у диференціації адипоцитів, оскільки вплив на рішення долі коричневих та білих адипоцитів має величезні наслідки для лікування ожиріння людини. Кілька факторів транскрипції беруть участь в адипогенезі, і вони зведені в таблиці 1. Особливий інтерес представляє сімейство гамма-коактиваторів PPAR (PGC) та гомологічний домен PRD1-BF-1-RIZ1, що містить білок 16 (PRDM16), оскільки вони відіграють важливу роль у біогенезі та функції мітохондрій та у визначенні характеристик коричневих адипоцитів.

ТАБЛИЦЯ 1

ФАКТОРИ ТРАНСКРИПЦІЇ АДИПОЦИТІВ: ВПЛИВ НА МІТОХОНДРІЮ, АДИПОЗИЦІЮ І РЕАКЦІЮ ІНСУЛІНУ

Сімейство рецепторів та гамма-коактиваторів, що активуються проліфератором пероксисоми (PGC)

Транскрипційні коактиватори PGC-1a та PGC-1b відіграють важливу роль у експресії генів, що беруть участь у біогенезі мітохондрій, метаболізмі жирних кислот та накопиченні ліпідів. Абляція PGC1-α та -β у преадипоцитах BAT погіршує експресію, щільність та дихання мітохондріальних генів [43]. PGC-1α знижується в жировій тканині людей із ожирінням [44], а також у генетично індукованих та індукованих дієтою мишей із ожирінням [45]. Таким чином, знижена експресія PGC1 корелює з порушенням функції мітохондрій та підвищеним накопиченням ліпідів, що характерно для метаболічних розладів людини.

Гомологічний домен PRD1-BF-1-RIZ1, що містить білок 16 (PRDM16)

PRDM16 селективно експресується в коричневих адипоцитах [46] і є транскрипційним коактиватором PGC-1α та PGC-1β, збільшуючи експресію генів, важливих для мітохондріального біогенезу, розчеплення та OXPHOS [46,47]. Трансгенна надмірна експресія PRDM16 в жировій клітці збільшує експресію мітохондріального гена в кластерах BAT-подібних клітин у білій жировій клітці [46]. Крім того, PRDM16 взаємодіє з білками C-кінця, що зв'язують, Ct-BP1 і Ct-BP2, для пригнічення генів білих адипоцитів [47], а зниження PRDM16 у коричневих адипоцитах блокує експресію генів мітохондрій та збільшує міогенні маркери [48]. Зв’язування PRDM16 з C/EBP beta активізує програму розвитку НДТ [49 ••]. Таким чином, PRDM16 є важливим раннім регулятором бурого адипогенезу, збільшуючи мітохондріальний біогенез, споживання кисню та розчеплення.

Адипокіни та фактори росту

Білий жир також відіграє помітну ендокринну роль, виробляючи адипокіни та гормони, які регулюють енергетичний гомеостаз, деякі впливають на функцію мітохондрій (чудовий огляд див. [75]).

Адипонектин

Адипонектин впливає на метаболізм глюкози та ліпідів, прийом їжі та чутливість до інсуліну та стимулює засвоєння ФАО та глюкози в клітинах скелетних м’язів [76]. Адипонектин збільшує експресію PGC-1a, біогенез мітохондрій та FAO в міоцитах [77 ••], а лікування TZD збільшує експресію адипонектину та посилює функцію мітохондрій у скелетних м’язах людини [78 •]. Таким чином, адипонектин відіграє важливу роль у процесах, що регулюють витрату енергії мітохондрій.

TGF-β надродина

Підгрупа BMP суперсімейства TGF-β відіграє важливу роль у диференціації адипоцитів. Хоча всі BMP2, BMP4 і BMP7 беруть участь [79–81], лише BMP7 викликає прихильність до лінії коричневих адипоцитів [82]. BMP7 збільшує мітохондріальну щільність та експресію генів біогенезу мітохондрій завдяки активації p38 MAPK та PGC-1α [82]. Більше того, у нуль-мишей Bmp7 спостерігається зниження BAT, а надмірна експресія BMP7 збільшує BAT та витрати енергії, що призводить до зменшення ожиріння [82]. Таким чином, BMP2 та BMP4 беруть участь у прихильності до лінії адипоцитів, тоді як BMP7 є важливим регулятором рішення про долю коричневих та білих адипоцитів, і білки, які регулюють передачу сигналів BMP, можуть також мати важливий вплив на диференціацію адипоцитів та витрати енергії.

Коефіцієнти диференціації росту (GDF) складають ще один поділ надродини TGF-β. Нульові миші Gdf8 (міостатин) мають збільшену м’язову масу, стійкі до ожиріння, спричиненого дієтою, та покращують чутливість до інсуліну [83,84]. Системне введення розчинного рецептора міостатину типу II (ActRIIb) пригнічує міостатин, зменшує жирові відкладення та покращує чутливість до інсуліну у мишей з ожирінням, спричиненим дієтою [85 •]. Трансгенні миші, які надмірно експресують міостатин у жировій тканині або скелетних м’язах, також мають знижену жирову масу та покращену чутливість до інсуліну [86,87], а системне введення міостатину викликає синдром, подібний до кахексії, зі зменшенням м’язової та жирової маси [88]. Оскільки спостерігається зменшення накопичення жиру при дефіциті міостатину та надмірній експресії, більше одного механізму, ймовірно, сприятиме його впливу на ожиріння, можливо, частково, модулюючи передачу сигналів BMP, оскільки міостатин вибірково інгібує BMP7 in vitro [80].

На експресію GDF3 в адипоцитах впливає вік та дієта [89 •] і корелює зі змінами маси тіла та ожиріння [90]. Системна надмірна експресія GDF3 у мишей посилює нормальне накопичення жиру в умовах дієти з високим вмістом жиру (HFD), визначаючи GDF3 як проадипогенний цитокін [91]. На відміну від цього, миші, у яких відсутній Gdf3, накопичують менше жиру в умовах HFD, завдяки збільшенню основного рівня метаболізму [89,92] *. GDF3 пов'язує BMP4 та інгібує передачу BMP [93,94 •]. Жирово GDF3 використовує активіновий рецептор типу I, Alk7, та співрецептор Cripto (Andersson et al. PNAS 2008), а миші, у яких відсутній Alk7, також мають знижене накопичення жиру, спричинене дієтою [92]. Отже, GDF3 може впливати на ожиріння, модулюючи BMP-сигналізацію або активуючи рецептор Alk7.

Активіни складають іншу гілку надродини TGF-β. Активін В експресується в жировій тканині людини, і його експресія безпосередньо корелює із ожирінням, а також рівнем холестерину та інсуліну [95]. Активін B блокує ліполіз та збільшує накопичення TG у клітинах 3T3L1 шляхом регулювання експресії мітохондріальної ліпази [96 •]. Миші з алелем вставки активіну В у локусі активіну А мають знижене ожиріння [97 •], стійкі до ожиріння, спричиненого дієтою, покращують чутливість до інсуліну та помітно збільшують енергетичні витрати [97 •] із відповідним збільшенням експресії генів мітохондрій і збільшене споживання кисню в мітохондріях [97 •]. У сукупності ці результати підтверджують важливу роль сигналізації активіну в жировому обміні, функції мітохондрій та енергетичному гомеостазі.

Висновки

Мітохондрії контролюють виробництво АТФ, витрати енергії та знешкодження АФК. Надмірна кількість енергетичних субстратів призводить до дисфункції мітохондрій та порушення обміну ліпідів та глюкози. Диференціація адипоцитів передбачає зміни чисельності, морфології та організації мітохондрій, і аномалії цих процесів порушують баланс між накопиченням та витратою енергії. Коричневий жир є важливим регулятором термогенезу та енергетичного балансу у людини. Адипонектин та члени надродини TGF-бета відіграють роль у регулюванні коричневого та білого адипогенезу, а також транскрипційні коактиватори, PGC-1α та PRDM16. Усі вони є потенційними фармакотерапевтичними цілями для лікування метаболічних розладів, таких як ожиріння, діабет та резистентність до інсуліну.

Подяка

Ми дякуємо Ліхуа Хуан за технічну допомогу. Робота з нашої лабораторії, описана в цьому документі, була підтримана грантами NIH HD01156, HD27823, Фондом Роберта Вуда Джонсона та Дослідницьким грантом 5-FY01-482 від Фонду вроджених вад у березні Дайме.

C.W. Brown підтримується грантом NIH DK073572.

Виноски

ЗАЯВА ПРО РОЗКРИТТЯ: Авторам нічого розкривати.