Міопатії, пов’язані з наркотиками, про які слід знати клініцисту

Анотація

Багато препаратів, що використовуються для терапевтичних втручань, можуть викликати непередбачувану токсичність у м’язовій тканині, часто приводячи до значної захворюваності. Індукована наркотиками або токсична міопатія визначається як гострий або підгострий прояв міопатичних симптомів, таких як м’язова слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинкінази або міоглобінурія, які можуть виникати у пацієнтів без м’язових захворювань під впливом певних препаратів. Викладено короткий огляд препаратів, які мають відомий зв’язок з міотоксичністю, та запропоновані механізми, пов’язані з цією токсичністю; однак метою цього огляду є висвітлення останніх відкриттів та досягнень у галузі токсичних міопатій, які мають практичне значення для практикуючих лікарів. Оскільки багато міопатій, пов’язаних з наркотиками, є потенційно оборотними на ранніх стадіях, клініцистам важливо розпізнати токсичні міопатії на ранніх стадіях, щоб визначити, коли слід припинити терапію та потенційно запобігти незворотному пошкодженню м’язів.

Вступ

Багато препаратів, що застосовуються для терапевтичних втручань, можуть спричинити несподівану токсичність у м’язовій тканині, часто приводячи до значної захворюваності та інвалідності. Міотоксичні препарати можуть викликати міопатії за допомогою різноманітних механізмів, безпосередньо впливаючи на органели м’язів, такі як мітохондрії, лізосоми та міофібрилярні білки; зміна м’язових антигенів та генерування імунологічної або запальної реакції; або порушуючи електролітний або харчовий баланс, що згодом може вплинути на роботу м’язів. М'язова тканина видається особливо сприйнятливою до травм, пов'язаних з наркотиками, через свою масу, високий кровотік та енергетичний метаболізм мітохондрій. Оскільки багато міопатій, пов’язаних з наркотиками, є потенційно оборотними на ранніх стадіях, важливо, щоб клініцисти розпізнавали токсичні міопатії на ранніх стадіях, щоб розпочати терапію та запобігти незворотній шкоді.

Діагностика лікарських міопатій

Індукована наркотиками або токсична міопатія визначається як гострий або підгострий прояв міопатичних симптомів, таких як м’язова слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинкінази (CK) або міоглобінурія, яка може виникати у пацієнтів без м’язових захворювань, коли вони піддаються певному впливу наркотики [1]. Симптоми міопатії, як правило, виникають через тижні або місяці після введення препарату і, як правило, покращуються або зникають протягом тижнів після відміни злочинця. Підвищений рівень CK недостатній для діагностики токсичної міопатії, і біопсія м’язів часто необхідна для документування доказів міотоксичності та усунення інших причин слабкості та/або підвищеного CK при диференціальному діагнозі.

Токсичні міопатії часто є діагнозом виключення, оскільки диференціальний діагноз щодо м’язових симптомів може бути досить широким. Ендокринні розлади, такі як гіпотиреоз, гіпертиреоз та гіперпаратиреоз, є типовими причинами підвищеного рівня КК та м'язової слабкості, і їх завжди слід враховувати при підозрі на токсичну міопатію. Подібним чином, м'язові дистрофії, такі як м'язова дистрофія пояса кінцівок, дистрофінопатії, м'язова дистрофія Беккера або м'язова дистрофія Дюшенна, також можуть імітувати симптоми міопатій, викликаних наркотиками. Порушення обміну речовин, такі як хвороби накопичення глікогену або ліпідів, міопатії мітохондрій та дефіцит харчових продуктів можуть спричинити непереносимість фізичних вправ, підвищений рівень КК, міалгії або слабкість. Запальні захворювання, такі як поліміозит, дерматоміозит або міозит інклюзійного тіла, також слід розглядати та виключати за допомогою біопсії м’язів, оскільки ці порушення мають різні терапевтичні наслідки.

Клінічний та гістологічний спектр лікарських міопатій

Токсичні міопатії можуть виникати внаслідок різноманітних механізмів та типів пошкодження м’язів і, як правило, класифікуються за видами пошкодження м’язового волокна або органел м’язів (табл. 1) [1–3]. Міопатії, викликані наркотиками, найчастіше призводять до некрозу, вакуолярних змін або дисфункції мітохондрій. Некротизуючі міопатії, такі як ті, що спричинені статинами, призводять до некрозу м’язових волокон і вдруге залучають запальні клітини, такі як макрофаги. Однак вони зазвичай не демонструють широко поширеної експресії комплексу гістосумісності-1 або первинного запалення агресивними Т-лімфоцитами, яке спостерігається в імунно-опосередкованих запальних міопатіях, які можуть бути індуковані D-пеніциламіном або інтерфероном (IFN) -α. Вакуолярні зміни та накопичення лізосом, як правило, відбуваються з колхіцином та антималярійним класом ліків відповідно. Мітохондріальна дисфункція, що характеризується розірваним червоним і цитохром C-оксидазо-негативними волокнами, виникає з токсичністю зидовудину. Інші ліки (наприклад, іпекак та еметин) можуть спричинити порушення міофіламентів або міофібрилярних білків, що може призвести до токсичних ефектів на м’язи.

Таблиця 1

Види лікарських міопатій

Тип міопатії Гістологічні висновки Залучені ліки

Некротизуюча міопатія	Розсіяні некротичні волокна, які вторглися макрофаги; відсутність широко розповсюдженого регулювання MHC-1	Інгібітори HMG-CoA-редуктази (статини), фібрати, алкоголь
Запальна міопатія	Ненекротичні м’язові клітини, оточені та вторгнені Т-лімфоцитами та макрофагами; MHC-1 - волокна, що експресують	Статини, D-пеніциламін, інтерферон-α, прокаїнамід
Мітохондріальна міопатія	«Ірвані червоні» або «рвані сині» волокна, ЦОГ-негативні волокна, посилене накопичення ліпідів	Зідовудин, германій
Антимікротубулярна міопатія	Накопичення лізосом, аутофагічні вакуолі	Колхіцин, вінкристин
Лізосомна накопичувальна міопатія	Зберігання мієлоїдних структур у лізосомах у вигляді аутофагічних вакуолей	Хлорохін, гідроксихлорохін, хінакрин, пергексилін, аміодарон
Міофібрилярна міопатія	Порушення Z-дисків, розпад міофіламентів, накопичення міофібрилярних білків	Іметік, іпекак
Атрофія м’язових волокон II типу	Атрофія волокон II типу	Кортикостероїди

ЦОГ оксидаза цитохрому С; Основний комплекс гістосумісності MHC

Хоча широкий огляд вище охоплює багато визнаних агентів та пов'язані з ними механізми, пов'язані з токсичними міопатіями, метою цього огляду є висвітлення останніх відкриттів та досягнень у галузі токсичних міопатій, які мають практичне значення для практикуючих лікарів. Найбільший акцент робиться на останніх оновленнях міотоксичності, пов’язаних із занижувачами рівня холестерину. М’язові захворювання, пов’язані з цими агентами, викликають найбільший науковий інтерес, про що свідчить нещодавно зростаюча література, яка розширює наше розуміння етіології на механістичному рівні.

Препарати, пов’язані з міотоксичністю

Препарати, що знижують рівень холестерину

Статини

Інгібітори HMG-CoA-редуктази, які зазвичай називають статинами, є одними з найбільш вивчених та добре визнаних міотоксичних засобів. Це майже напевно залежить від ступеня їх призначення, а не від суттєво вищої міотоксичності, пов’язаної із самим цим класом лікарських засобів. Дійсно, аторвастатин залишався препаратом номер один у продажу в Америці в 2009 році. Незважаючи на доведену ефективність статинів у зниженні серцево-судинної захворюваності та смертності, підрахунки свідчать, що приблизно половина пацієнтів не відповідає цим лікам через 1 рік. Хоча існують багатофакторні причини цієї невідповідності, існує припущення, що більшість пацієнтів припиняють прийом статинів через побічні ефекти [4].

Що в імені? Не існує стандартного визначення різних форм міотоксичності, найпоширенішими з яких є міалгія, міопатія, міозит та рабдоміоліз. Різні групи надали власні визначення. Вони узагальнені в таблиці 2 [5 •].

Таблиця 2

Різні запропоновані визначення для пов'язаних зі статинами захворювань м'язів

Клінічний термін ACC/AHA/NHLBINLAFDA

Міопатія	Будь-яке захворювання м’язів	Міалгія (біль і болі в м’язах), слабкість або судоми та КК> 10 разів вище норми норми норми	CK ≥ 10 разів вище норми норми норми
Міалгія	М'язова біль/слабкість за відсутності збільшення ХК	Не визначено	Не визначено
Міозит	М’язові симптоми з підвищеним CK	Не визначено	Не визначено
Рабдоміоліз	М'язові симптоми зі значним підвищенням CK (зазвичай> 10 разів вище норми норми норми норми норми) та підвищенням рівня креатиніну (з коричневим міоглобіном сечі/сечі)	CK> 10 000 МО/л або CK> 10 разів вище норми норми і підвищений CK або медичне втручання з внутрішньовенною гідратацією	CK> 50 разів вище норми норми норми та ознаки ураження органів (наприклад, ниркова недостатність)

Американський кардіологічний коледж ACC; Американська асоціація серця AHA; CK креатинкіназа; FDA, Управління з контролю за продуктами та ліками США; Національний інститут серця, легенів та крові НХЛБІ; Національна ліпідна асоціація NLA; Верхня межа норми верхньої межі норми

(Від Джой та Гегеле [5 •]; з дозволу.)

Найпоширенішою побічною подією, пов’язаною з м’язами, що спричинена вживанням статинів, є міалгія, частота випадків якої повідомлялась у рандомізованих контрольованих дослідженнях від 1,5% до 3,0%. Нещодавнє 5-річне рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження з 20 536 пацієнтів із Сполученого Королівства із захворюваннями судин або діабетом виявило дуже низький рівень міопатичних симптомів порядку менше 1% [6 •]. Однак у клінічній практиці до 10% амбулаторних пацієнтів, які отримують статини, повідомляють про біль у м’язах [7–9]. Німецькі дослідники прагнули знайти зв'язок між вживанням статинів та скаргами опорно-рухового апарату (у пацієнтів віком ≥50 років) в умовах первинної медичної допомоги, формуючи логістичну модель регресії з кількома коваріатами, пов'язаними з такими скаргами [10]. Рецепт статину порівняно з відсутністю рецептів був незалежною змінною, пов’язаною з шансами на опорно-руховий апарат у 1,5 рази.

Широкі розбіжності у визначеннях, відсутність ретельної характеристики побічних явищ, про які повідомляється в літературі, та потенційні обмеження Системи звітності про несприятливі події Адміністрації США з питань харчових продуктів та лікарських засобів заважають можливості визначати абсолютні ризики побічних явищ, пов’язаних з м’язами, із застосуванням статинів. . Незважаючи на ці обмеження, серйозна м'язова токсичність із проданими статинами залишається рідкістю: міопатія зустрічається у 5 пацієнтів на 100 000 людських років, а рабдоміоліз - у 1,6 пацієнтів на 100 000 людських років [7, 11, 12]. Тим не менше, ці оцінки означають велику кількість постраждалих людей, через велику кількість пацієнтів, які приймають ці препарати.

Варто запитувати споживачів статинів щодо симптомів міотоксичності при кожному відвідуванні, особливо коли, здавалося б, терапевтичні дози статину, здається, не знижують холестерин належним чином. Хоча рутинний моніторинг КК не потрібен у безсимптомних пацієнтів, ми особисто виступаємо за отримання вихідного рівня КК і при кожному візиті запитуємо пацієнтів про будь-яку слабкість або міалгію. Принаймні одна клінічна консультативна група підтримує це [15]. Знання про сімейну історію пов’язаних зі статинами м’язових симптомів, анамнез гіпотиреозу або відоме підвищення рівня КК (з потенційною субклінічною міопатією) перед призначенням статину свідчить про те, що клініцисти проявляють обережність при призначенні статинів цим пацієнтам із значно підвищеним ризиком розвитку статинова міалгія. Це підтверджується результатами багатоваріантного аналізу переваг капсул парикальцитолу при серцевій захворюваності, спричиненій нирковою недостатністю, при хронічній хворобі нирок 3/4 (PRIMO) [16].

Нещодавно було повідомлено про перший зареєстрований випадок гіалінової міопатії, який, мабуть, маскувався статинами [17]. У цьому випадку до діагнозу привели гістологічні докази субсарколеммальних включень, подібних до тих, що спостерігаються при спадковій міапатії гіалінового тіла. Біопсія м’язів була запропонована, коли пацієнт, який раніше був безсимптомним і не мав сімейної історії захворювання м’язів, пережив важкі виснажливі міалгії незабаром після початку терапії статинами і виявив підвищений КФК понад 4000 МО/л із стійкими міалгіями та проксимальна слабкість, незважаючи на припинення прийому статинів. Його лікар первинної медичної допомоги не перевіряв базовий CPK, тому було неясно, чи мав він субклінічні докази цієї основної міопатії до лікування статином.

Цікаве дослідження Глюка та його колег [23] проспективно вивчило гіпотезу про те, що безсимптомні пацієнти з високим КК (≥250, але Далакас МС. Токсичні та індуковані наркотиками міопатії. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009; 80: 832–838. [PubMed] [Google Scholar]