Шунтування серця осі Мікробіота – Кишка – Мозок
Частина I: Французький парадокс, хвороби серця та мікробіота

Марк Обренович

1 Служба досліджень, Луїс Стокс, Клівленд, Департамент медичного центру у справах ветеранів, Клівленд, штат Огайо 44106, США

вісь

2 Кафедра хімії, Університет Кейс Вестерн Резерв, Клівленд, штат Огайо 44115, США

3 Фонд Гільгамеша з медичної науки, досліджень та освіти Клівленд, штат Огайо 44116, США; moc.seirtsudnienigne@neb

4 Кафедра медичної та біологічної хімії, Фармацевтичний коледж, Університет Толедо, Толедо, штат Огайо 43606, США

5 Кафедри хімії, біологічних та екологічних наук, Державний університет Клівленда, Клівленд, штат Огайо 44115, США

Бушра Сіддікі

6 Північно-Східний медичний коледж Огайо, Рутстаун, штат Огайо 44226, США; ude.demoen@iuqiddisb

Бенджамін Макклоскі

3 Фонд Гільгамеша з медичної науки, досліджень та освіти Клівленд, штат Огайо 44116, США; moc.seirtsudnienigne@neb

В. Пракаш Редді

7 Департамент хімії, Університет науки і технологій Міссурі, Ролла, Міссурі, 65409, США; ude.tsm@ydderp

Анотація

Добре встановлено, що вегетаріанська і багата поліфенолами дієта, що включає фрукти, овочі, чаї, соки, вино, неперетравну клітковину та цільні зерна, забезпечує фітохімікати та фітонутрієнти, що сприяють здоров’ю, корисні для серця та мозку. Не добре охарактеризовано вплив цих продуктів на спільний метаболізм в нашому динамічному кишечнику та його колонізуючій флорі. Концепція шунтування серця в межах осі мікробіота-кишечник-мозок підкреслює тісний зв'язок між здоров'ям мозку та серця і так званий "французький парадокс" пропонує підказки для розуміння нейродегенеративних та цереброваскулярних захворювань. Більше того, окисно-окислювально-відновні реакції та окислювально-відновлювальні властивості так званих продуктів, що захищають мозок та серце, недооцінені щодо їх посилених або шкідливих механізмів дії. Зосереджуючись на продромальних стадіях та загальних механізмах, що лежать в основі серцевих, цереброваскулярних та нейродегенеративних захворювань, ми можемо розкрити та зрозуміти засоби для кращого лікування цих супутніх захворювань.

1. Вступ

Частина I двосерійної серії концептуальних робіт зосереджена на нових висновках, що стосуються харчування, біохімії, мікробіології та метаболізму, щоб запропонувати серцевий шунт, як це відбувається, коли дві системи органів з'єднані, і в цьому випадку всередині мікробіоти-кишечник-мозок вісь. Тут ми досліджуємо види бактерій, які сприяють захворюванню та здоров’ю, і пропонуємо окисно-запальний механізм, який зумовлює хвороби серця та мозку, а також те, що поліфеноли вина допомагають захистити нас від шкідливих метаболітів, отриманих від бактерій. Вивчення аспектів спільного метаболізму в межах осі мікробіота-кишечник-мозок та метаболітів із прозаїчної їжі може призвести до об'єднавчої гіпотези щодо вікових захворювань та покращити наше розуміння судинної деменції, нейродегенерації та серцевих захворювань.

Коли розглядаються способи вплинути на власне здоров’я та змінити його, потрібно починати з дієти та способу життя. Після цього ми звертаємось до екології мікроорганізму, що проживає у господаря. Результати травлення хазяїна з мікробіотою кишечника та мікобіотою, ко-метаболізмом свідчать про те, що ми можемо дослідити механізми захворювання та нові підходи до лікування для модуляції здоров’я. Для спрощення нашого розуміння двох найпоширеніших і надзвичайно складних захворювань у світі сьогодні, а саме ішемічної хвороби серця (ІХС) та хвороби Альцгеймера (АД), ми описуємо шунт між серцем і мозком, де коменсальні мікроорганізми, хоча мікробіота- осі кишечник-мозок (МГБ) впливають як на серце, так і на мозок, які зв’язані через судинну систему.

Мікробіота кишечника значною мірою співіснувалась, благотворно, зі своїми господарями, де вони спільно метаболізують дієтичну їжу в симбіозі. Ці стосунки забезпечують як нішу для мікробів, так і витягують вітаміни, життєво важливі поживні речовини та енергію з різних дієтичних джерел для своїх господарів та їх самих. Насправді цілком може бути, що деякі поживні речовини, забезпечені мікробами, заперечують необхідність синтезу de novo своїми господарями, а утворення симбіонтом деяких метаболітів демонструє антагоністичну плейотропію [1], яка є лише рудиментарними пережитками еволюційного минулого. Цю справу можна безперечно аргументувати щодо деяких вітамінів та кофакторів, а бактерії можуть навіть сприяти втраті функціональних генів деяких з цих поживних речовин під час еволюції. Незважаючи на це, безсумнівно, що тварини, рослини та бактерії з часом співіснували, щоб вижити, адаптуватися та розмножуватися. Саме завдяки цьому внутрішньому ко-метаболізму ми відчуваємо відповіді на наші невгамовні запитання про те, як і чому нас страждають хвороби, і що можна зробити, щоб вплинути на зміни в нейродегенеративній патобіології та її профілактиці.

Ми знаємо, що мікробіота бере участь у ранньому розвитку гематоенцефалічного бар’єру [2]. Насправді на гомеостаз та встановлення системи кровообігу та імунної системи впливають кишкові бактерії та їх метаболіти [3]. Крім того, окислювальні та запальні стресори є ключовими розповсюджувачами патогенезу хвороби для мозку та серця. Отже, антиоксидантна їжа та протизапальні агенти, як очікується, надають найбільший вплив на профілактику та лікування захворювань, і велика частина цього, як очікується, отримується з їжею. І навпаки, погана дієта може зробити навпаки, сприяючи захворюванню подібними механізмами.

2. Французький Парадокс

3. Окисно-відновні пари кишок і французький Парадокс

Оскільки ми не можемо уникнути окисного метаболізму, і окислення є загальним біохімічним ферментативним механізмом, ми повинні розглянути питання відновлення окислення in vivo. Відновлення окиснення або окислювально-відновний потенціал (Eh) вимірюється в мілівольтах і представляє спорідненість переносу електронів до або з хімічного виду в розчині. Здатність отримувати або втрачати електрони в цьому конкретному середовищі залежить від концентрації та температури. Хімічні види з вищими, більш позитивними, потенціалами відновлення, ніж конкретний вид, введені в систему, отримують електрони від нових видів, самі стають відновлюваними окислювальними видами, а розчини з нижчим, більш негативним, потенціалом відновлення втрачають електрони до нові види і самі окислюються шляхом зменшення нових видів [11].

Молекулярний кисень (O2) вважається рушієм дисбактеріозу кишечника [24], і ми знаємо, що мікроби кишечника сприяють окисно-відновлювальній сигналізації [25]. Потенціал відновлення окислення мікробіоти кишечника, наприклад, здатність мікробіоти отримувати електрони, також впливає на гомеостаз кишково-кров’яного бар’єру [10], тоді як на рівні мозку та ЦНС модулює рівень АФК кишечника через блукаючий, холінергічні та протизапальні шляхи [26,27]. Крім того, окислювальний та запальний стрес може призвести до дистальних порушень для інших привілейованих імунних бар'єрів у людей [3].

Оскільки існує прямий зв’язок між окислювально-відновним потенціалом калу, мікробіомом травлення людини та його здоров’ям, Мільйон та його колеги досліджували зв’язки між анаеробним виснаженням, збільшенням окислювально-відновного потенціалу в різних системах та під час важкого гострого недоїдання [28]. Вони виявили, що показники кишково-відновного відновлення суттєво корелюють із розподілом мікробіоти кишечника та раціоном є ключовим фактором. Цікаво, що перероблене м’ясо вважається нездоровим, оскільки багато з них містять гем-залізо, окислювач та джерело окисно-відновного окислювального металу, а також високий вміст жиру, солі та нітритів. Зокрема, червоне м’ясо з великою кількістю нітратів утворює вільні радикали в кишечнику людини. Дослідники випробували різні природні сполуки, такі як поліфеноли чаю та Polygonum cuspidatum та екстракт розмарину, щоб протидіяти ефекту окислення в кишечнику, а також проводили експерименти з додавання поліфенольних сполук у переробку м’яса для поліпшення відносної нездоровості [29]. Ця група виявила, що додавання поліфенолів та екстрактів зменшує окислювально-відновний потенціал м'ясних продуктів та підвищує їх антиоксидантний статус.

Більше того, червоне вино, червоний виноградний сік та сік чорносливу також впливають на окислювальний стрес у кишечнику, оскільки вони, як відомо, мають глибокий інгібуючий вплив на біодоступність заліза [30]. Ці інгібуючі ефекти, ймовірно, зумовлені високим рівнем певних поліфенолів, які зв'язують окисно-відновлювальні активні види заліза та перешкоджають його абсорбції. Багато речей годують бактеріальний ріст і під час впливу сепсису або сибірської виразки, вільне залізо годує бактеріальний ріст, і ці процеси загрожують життю. Наші реакційноздатні білки гострої фази, такі як С-реактивний білок, і ті, які пов'язують феритин та інші білки, що зв'язують залізо, регулюються до виділення елементів, що підсилюють ріст мікробів, таких як залізо [31]. Це явно еволюційний захисний підхід у боротьбі з інфекціями та сепсисом у тварин. Разом ці висновки показують потенціал для маніпулювання мікробіотою кишечника шляхом управління бактеріальним диханням та введенням поліфенолу.

4. Можливі механізми французького парадоксу

Розглядаючи потенційні механізми французького парадоксу, важливо зазначити, що вино є природним статином. Ефекти червоного вина та обох вищезазначених статинів безпосередньо простежуються через їх здатність інгібувати 3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазу. Ми називаємо це так званим інгібітором дії редуктази HMG-Co A. HMG-Co A - це НАДФН-залежний фермент і обмежуючий швидкість метаболічний шлях, який виробляє холестерин та інші ізопреноїди, а саме мевалонатний шлях. HMG-Co A редуктаза знижує рівень холестерину та біосинтез убихінону та інших молекул у цьому шляху синтезу ліпідів, як виробництво ізопреноїдів, а також виробництво багатьох інших біомолекул. Ізопреноїди активують члена сімейства Rho G-білків, що беруть участь у запаленні, і ці сполуки потім знижують запалення. Автор продемонстрував чіткий зв'язок між G-білковою рецепторною кіназою 2 (GRK2) та AD [32], що було покладено в основу концепції зв'язку серця та мозку при судинному AD, судинній деменції (VaD) та інших формах Альцгеймера хвороба [33].

Французький парадокс та участь поліфенолу можна додатково пояснити вітізином А та вітисином В, які мають сильну інгібуючу активність щодо HMG-Co A редуктази [34]. Більше того, Vitis vinifera чинить інгібуючу дію на редуктазу HMG-Co A через метаболіти мевалонатного шляху [8], які є унікальними за своєю статиноподібною активністю та впливають на рівень холестерину, гемодинаміку судинного тонусу або потенційний контроль функції судин [35]. . Коли Рулле та його колеги досліджували Ловастатин у тканинах, що експлантують серце щурів, вони виявили протилежний ефект in vivo та in vitro, оскільки Ловастатин підвищував кров'яний тиск, посилював судинну реакцію на норадреналін та порушував ендотелій-незалежні та незалежні релаксації. В цілому, вони виявили, що метаболіти мевалонової кислоти знижують кров'яний тиск у цілої тварини без значної зміни рівня холестерину в плазмі [35]. Таким чином, фармакологічне пригнічення вироблення мевалонату як засіб для зниження рівня холестерину в плазмі крові може мати несприятливий вплив на серцево-судинні фактори ризику, такі як артеріальний тиск. Більше того, використання поліфенолів та вина для блокування виробництва холестерину слід ретельно зважувати з точки зору економічної вигоди.

Алкоголь може захищати ІХС шляхом збільшення ліпопротеїдів високої щільності в сироватці крові, зниження рівня холестерину та пригнічення реактивності тромбоцитів [36]. Окрім алкоголю у вині, ми описали багато складових вина, які можуть пояснити французький парадокс [37], такі як поліфеноли, які пояснюють деякі диспропорції у здоров'ї так званого парадоксу, оскільки вони мають особливе значення для діабету, раку, старіння та нейродегенеративні захворювання. Це може бути частково обумовлено багатофакторним впливом на посттрансляційні модифікуючі ферменти, які впливають, наприклад, на схеми ацетилювання білка гістону [38]. Однак ці самі зміцнювальні для здоров'я сполуки відносять до так званої середземноморської дієти, яка, як правило, багата на вітаміни, багато клітковини, фрукти та овочі [39,40].

Коли додавали ферментований ківі, SCFA збільшуються, тоді як концентрація лактату та через 24 години сукцинату знижується, і більшість спостережуваних родів продукують оцтову кислоту [42]. Пропіонова кислота є продуктом SCFA з ферментації Bacteroidetes та з Veillonella, членів phyla Firmicutes. Бутират, що виробляється, в основному, підгрупою Firmicutes, серед інших, включає представників родини Lachnospiraceae [42]. Крім того, у згаданому вище дослідженні Джульєтти та його колег, побічні продукти ферментації сприяли першому кроку в колонізації мікробів, модулюючи як кількість мікробів, так і екологію флори кишечника шляхом прилипання різних бактерій до стінки кишечника [44]. У кишечнику це забезпечує стабільну колонізацію, і ці адгезійні ефекти узгоджуються з роботою над пектином, завдяки чому фракції, багаті галактозою, арабінозою та галактуроновою кислотою, посилюють адгезію Lactobacillus rhamnosus до клітин Caco-2 in vitro, але пригнічують адгезію Salmonella enterica [45] Диференціальна адгезія патогенних мікроорганізмів проти комменсальної є ще одним прикладом того, як наша нішева мікробіота добре відповідає нам і сприяє нашому здоров’ю.

5. Окисно-відновлювальні активні поліфеноли та фенольні кислоти