Межі в ендокринології

Ендокринологія старіння

Ця стаття є частиною Теми дослідження

Білки сімейства FGF та старіння ссавців Переглянути всі статті

Редаговано
Колін Сельман

Університет Глазго, Великобританія

Переглянуто
Сіньран Ма

Східнокитайський нормальний університет, Китай

Маріанна Садагурські

Університет штату Уейн, США

Приналежності редактора та рецензентів є останніми, наданими в їхніх дослідницьких профілях Loop, і вони не можуть відображати їх ситуацію на момент огляду.

холоду

  • Завантажити статтю
    • Завантажте PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Додаткові
      Матеріал
  • Експортне посилання
    • EndNote
    • Довідковий менеджер
    • Простий текстовий файл
    • BibTex
ПОДІЛИТИСЯ НА

СТАТТЯ

  • Кафедра молекулярних біологічних наук, Інститут Веннера-Грена, Стокгольмський університет, Стокгольм, Швеція

Фактор росту фібробластів 21 (FGF21) знаходиться у біомедичному центрі як варіант лікування метаболічних захворювань, враховуючи, що введення покращує метаболізм у мишей та людей. Метаболічні ефекти екзогенного введення FGF21 добре охарактеризовані, проте фізіологічна роль ендогенного FGF21 ще не до кінця зрозуміла. Незважаючи на індуковану холодом експресію FGF21 і підвищений рівень циркуляції крові в деяких дослідженнях, які супроводжуються термогенезом коричневого жиру, нещодавні дослідження на мишах з холодною кліматом демонструють непридатність FGF21 для підтримання температури тіла, тим самим ставлячи під сумнів роль FGF21 для термогенезу. Тут ми обговорюємо докази, що підтверджують або протидіють ролі ендогенного FGF21 для термогенезу на основі поточної літератури. FGF21, що виділяється коричневим жиром або печінкою, швидше за все, не потрібен для енергетичного гомеостазу на холоді, але харчові умови можуть модулювати взаємодію між FGF21, енергетичним метаболізмом та терморегуляцією.

Вступ

Здатність боротися з холодним стресом має вирішальне значення для виживання ссавців. Особливо у дрібних гризунів та немовлят людини коричнева жирова тканина (BAT) та її унікальний білок, що роз’єднує білки 1 (UCP1), відіграють важливу роль у підтримці температури основного тіла (1). При активації UCP1 від’єднує дихання мітохондрій від виробництва АТФ, що призводить до прямого розсіювання окислювальної енергії у вигляді тепла (2). Вираз UCP1 не обмежується BAT. UCP1 можна набирати в білу жирову тканину (WAT), класифікуючи її як бежеву жирову тканину, за допомогою різних подразників, тобто впливу холоду, бета-адренергічної стимуляції та різних периферійних сигналів. Одним із цих периферичних сигналів є ендокринний діючий метаболічний регулятор фактор росту фібробластів 21 (FGF21).

Добре задокументовано, що фармакологічне введення FGF21 та його аналогів покращує метаболічні профілі у мишей та людей за рахунок зменшення ожиріння, рівня ліпідів у сироватці крові та рівня глюкози в крові (3–7). Крім того, введення FGF21 збільшує витрати енергії (7) і сильно стимулює жирову тканину бежевого кольору (8, 9). Його ефективність для людей сприяла інтересу до FGF21 як перспективної терапевтичної молекули для різних метаболічних захворювань (наприклад, ожиріння, цукровий діабет 2 типу та неалкогольна жирова хвороба печінки). Тому не дивно, що кілька клінічних випробувань з використанням аналогів FGF21 вже досягли фази 2 (10, 11) і перебувають під дослідженням, щоб перейти до фази 3 (12). З іншого боку, роль ендогенного FGF21 менш встановлена. Ендогенний FGF21 регулюється при впливі холоду на мишах (див. Огляд посилань на рисунку 1), і все більша кількість публікацій вказує на регуляцію циркулюючого FGF21 у відповідь на холод у людей (15–17).

Фігура 1. Схематичний огляд публікацій, що вивчають вплив впливу холоду на циркулюючі FGF21 та Fgf21 рівні експресії в різних тканинах контрольних мишей WT. Синя коробка, FGF21 регулювалася вгору; жовтий ящик, FGF21 регулювався вниз; біла коробка, FGF21 не по-різному регулюється проти. контроль; сіра рамка, не аналізується. Дані представляють рівні циркуляції та експресію мРНК, якщо не вказано інше. ВАТ, біла жирова тканина (підшкірна, якщо не вказано інше); НЕТ, коричнева жирова тканина. Кейперт та ін. a (13), b (14). Частини цього мультфільму були створені за допомогою Servier Medical Art (http://smart.servier.com).

З'ясування основних механізмів зміни ендогенних рівнів при холоді є складним завданням, оскільки FGF21 може виділятися з різних тканин, сприяючи концентрації в сироватці крові (18). На сьогодні перевірка походження секреції FGF21 у людей була складною. Хоча, як відомо, вплив холодом стимулює експресію FGF21 як на людях, так і на моделях тварин, його метаболічні наслідки в термогенно компетентній жировій тканині під час застуди залишаються до кінця не вивченими. У цьому огляді ми зупинимось на фізіологічній ролі ендогенного FGF21 при впливі холоду та метаболічних ефектах FGF21, зосередившись на його значенні в терморегуляції та метаболічному гомеостазі.

Специфічність та регулювання тканин FGF21

Циркулюючий FGF21 є ендокринним метаболічним регулятором при холодному впливі?

Дослідження, проведене на новонароджених щенятах мишей, першим запропонувало ендокринну роль ендогенного FGF21 у терморегуляції (34). Тут споживання материнського молока (тобто початкове споживання ліпідів) спричинило печінку Fgf21 експресія у новонароджених мишей, що призводить до збільшення рівня циркулюючого FGF21. Примітно, що підвищення рівня плазми FGF21 паралельно експресії термогенних генів у НДТ новонароджених після народження. З огляду на ці результати, автори запропонували вісь печінка – FGF21 – BAT, в якій FGF21, що секретується печінкою, сприяє активації термогенезу BAT для захисту температури тіла протягом раннього життя. Хоча в цьому дослідженні мишей не розміщували при температурі 4 ° C, це надихнуло думку, що вісь печінка – FGF21 – BAT також може бути присутнім у термогенезі в подальшому житті. З тих пір багато досліджень намагалися розкрити можливу ендокринну роль ендогенного FGF21 при впливі холоду на дорослих мишей, що мало суперечливі результати.

Численні дослідження показують, що циркулюючий FGF21 підвищується у мишей дикого типу (WT), утримуваних при температурі 4–6 ° C (34–38), тоді як інші не спостерігали цієї індукції (9, 13, 33, 39–41), але натомість повідомляють на зменшення [(42); Фігура 1]. Невідповідність між дослідженнями може пояснюватися різницею в моделі тварин чи експериментальному дизайні. Однак підсумок опублікованих даних 13 досліджень на мишах та трьох щурах (табл. 1) показує, що стать, вік чи генетичне походження не можуть пояснити відмінності, оскільки більшість досліджень використовували дорослих мишей-самців на тлі C57BL/6J або чоловіків Wistar щури. Крім того, температура житла перед обробкою холодом та тривалість обробки холодом не мають постійного впливу на секрецію FGF21 (таблиця 1 та рисунок 1). На додаток до неоднозначності, чи збільшується циркулюючий FGF21 при обробці холодом, уважніший огляд публікацій, які спостерігають збільшення, показує, що існують невідповідності щодо тканини, відповідальної за секрецію. Виникають дві основні тканини - НДТ та печінка, які ми зараз обговоримо окремо.

Таблиця 1. Огляд експериментальних конструкцій та особливості дослідження публікацій про FGF21 та холодну експозицію при 4-8 ° C.

Коричнева жирова тканина як джерело циркулюючого FGF21

У нокаутованих мишей UCP1 (KO), моделі, в якій відсутній класичний, опосередкований UCP1 термогенез BAT (45, 46), BAT стає потенційним джерелом циркулюючого FGF21 при тривалому холодному впливі. Експресія гена, а також ex vivo аналізи тканинної секреції підтверджують BAT, але виключають м'язи, WAT та печінку як джерела циркулюючого FGF21 у цих мишей (13). Цікаво, що це дослідження не могло підтвердити попередні спостереження щодо вивільнення FGF21 з НДТ у мишей WT (27), які довго піддавались холоду. Часто висловлюється припущення, що інші джерела тепла (наприклад, циклічне керування креатином, субстрат і регульоване PM20D1 від'єднання мітохондрій) альтернативно активуються для захисту температури тіла (47, 48), можливо, в інших ділянках тканин, таких як підшкірна WAT (sWAT) . Відповідно до літератури, яка стверджує про індукцію побуріння за допомогою FGF21 (8, 9), спостерігалися виражені особливості побуріння у sWAT мишей UCP1-KO, але не у мишей WT (13). Таким чином, значне вивільнення FGF21 з нефункціональної BAT припускає можливість ендокринних перехресних зв’язків між BAT та іншими тканинами для координації системної реакції адаптивного термогенезу у мишей UCP1-KO.

Для закріплення залежності FGF21 були створені та охарактеризовані миші UCP1-FGF21 з подвійним нокаутом (dKO) (14). Несподівано миші dKO показали однакові витрати енергії, побуріння ВАТ та захист температури тіла під час тривалого впливу холоду, як їх одноразові нокаути, UCP1-KO, аналоги. Це спостереження настійно свідчить про те, що підвищення рівня FGF21 у сироватці крові у мишей UCP1-KO не має суттєвого впливу на здатність терморегуляції. Таким чином, можна виділити, що FGF21 як такі не потрібен для захисту температури тіла, незважаючи на сильну індукцію FGF21 у різних депо жирової тканини під час тривалого впливу холоду (14).

Печінка як джерело циркулюючого FGF21

Внесок різних тканин у циркулюючий FGF21 у термогенезі, викликаному холодом, був додатково розкритий у дослідженні, яке використовувало специфічні для жиру та печінки моделі нокаутів мишей та вплив холоду від 1 години до 6 днів (40). Цікаво, що автори не спостерігали збільшення рівня циркулюючого FGF21 і, отже, виключали ендокринну роль для FGF21. Відповідно до інших досліджень (рис. 1), збільшення не збільшилось Fgf21 МРНК у печінці виявляли під впливом холоду, а у дорослих мишей, специфічних для печінки FGF21-KO, не спостерігалося порушення терморегуляції при впливі холоду. Однак, Fgf21 МРНК і білок сильно індукуються холодом як в BAT, так і в WAT. Крім того, специфічні для жирової тканини миші FGF21-KO демонструють знижену температуру тіла та набір бежевих адипоцитів на ранній фазі впливу холоду (40). Це порушення адаптивного термогенезу, спричиненого холодом, свідчить про роль автокринної терморегуляції FGF21 у ВАТ та пропонує індукцію бежевих адипоцитів як активного гравця в термогенезі.

Рішуче протидіють цим результатам дані Ameka та співавт. (35). Хоча обидва дослідження виключали НДТ як джерело FGF21 при холодному впливі, тут автори виділяють печінку як джерело циркулюючого FGF21 у відповідь на короткочасний вплив холоду. На відміну від Huang et al. (40), специфічні для печінки миші FGF21-KO демонструють знижену температуру тіла при короткочасному впливі холоду, тоді як у жирів специфічні миші FGF21-KO ні. Вісь FGF21 – мозок – BAT печінки була виділена, демонструючи знижену активність симпатичного нерва до BAT у специфічних для печінки мишей FGF21-KO, а також у мишей WT з фармакологічно пригніченим сигналом FGF21 у мозку (35).

Пояснення відмінностей дослідження на моделі жирової тканини миші може полягати у використанні моделі миші Cre. Тоді як Амека та ін. використовували адипонектин-Cre миші, Huang et al. використовували трансгенну мишу aP2-Cre, яка експресує Cre рекомбіназу не виключно в жировій тканині (17). Однак відмінності, виявлені в печінково-специфічній моделі мишей KO, залишаються загадковими.

Чи існує автоматична паракринна роль термогенного жирового FGF21 при холодному впливі?

Вплив дієти та м’якого ендогенного FGF21, що викликається холодом, на терморегуляцію

Короткий зміст та висновок

Внески автора

MK та SK написали цю оглядову статтю спільно, прочитали та затвердили подану версію. Усі автори взяли участь у статті та схвалили подану версію.

Фінансування

SK був підтриманий Шведською науковою радою (2018-02150).

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що дослідження проводилось за відсутності будь-яких комерційних або фінансових відносин, які можна трактувати як потенційний конфлікт інтересів.