Метаболічна ознака асоційованої з ожирінням резистентності до інсуліну та діабету 2 типу

Анотація

Передумови

Ожиріння пов'язане з підвищеним ризиком розвитку інсулінорезистентності та цукрового діабету 2 типу (T2DM). Однак деякі люди з ожирінням зберігають свою чутливість до інсуліну та мають менший ризик супутніх супутніх захворювань. Основні метаболічні шляхи, що диференціюють людей із чутливим до інсуліну (OIS) та інсулінорезистентним (OIR), страждають ожирінням, залишаються незрозумілими.

Методи

У цьому дослідженні 107 суб'єктам було проведено нецільову метаболоміку зразків сироватки за допомогою платформи Metabolon. Тридцять два суб'єкти були худими контролями, тоді як 75 суб'єктів страждали ожирінням, включаючи 20 OIS, 41 OIR та 14 осіб T2DM.

Результати

Наші результати показали, що метаболіти фосфоліпідів, включаючи холін, гліцерофосфоетаноламін та гліцерофосфорилхолін, суттєво змінювались від OIS порівняно з особами OIR та T2DM. Крім того, наші дані підтвердили зміни метаболічних маркерів захворювань печінки, судин та T2DM, таких як 3-гідроксиміристат, диметиларгінін та 1,5-ангідроглюцитол відповідно.

Висновок

Ці пілотні дані визначили метаболіти фосфоліпідів як потенційні нові біомаркери чутливості до асоційованої з ожирінням чутливості та підтвердили зв'язок відомих метаболітів із підвищеним ризиком асоційованої з ожирінням резистентності до інсуліну з можливими діагностичними та терапевтичними застосуваннями. Потрібні подальші дослідження, щоб підтвердити ці асоціації в потенційних когортах та дослідити їх функціональність.

Передумови

Ожиріння стало глобальною проблемою охорони здоров’я через супутні супутні захворювання, включаючи цукровий діабет 2 типу (T2DM), ішемічну хворобу серця (ІХС), неалкогольну жирову хворобу печінки (NAFLD) та рак [1,2,3,4]. Однак у підгрупи людей з ожирінням спостерігається менше супутніх захворювань, ніж у таких же людей із ожирінням, включаючи підтримку чутливості до інсуліну, а також здоровий ліпідний профіль [5]. Основні захисні механізми метаболічно здорового ожиріння, також відомого як ожиріння, чутливе до інсуліну, залишаються невідомими.

Попередні дослідження показали, що нижчі рівні медіаторів запалення відіграють певну роль у захисному фенотипі людей із чутливим до інсуліну (ОІС) із ожирінням, порівняно з їх аналогами, що страждають ожирінням, також відомими як резистентні до інсуліну (ОІР) [6,7,8]. Інші звіти припускають, що особи, що страждають на ОІС, демонструють менше маркерів окисного стресу [8, 9]. На ці два медіатори (запалення та окислювальний стрес) потенційно можуть впливати різні генетичні та екологічні фактори [10]. Незважаючи на те, що дані про генетичний компонент залишаються обмеженими, вплив навколишнього середовища деяких забруднюючих речовин та різних ліків було встановлено раніше [11, 12].

Метою цього дослідження було використання нецільового метаболомічного аналізу зразків крові у нежирних, OIS, OIR та людей із ожирінням T2DM, щоб дослідити метаболічні шляхи, що лежать в основі ожиріння-асоційованої резистентності до інсуліну та T2DM.

Методи

Матеріали

Інтерлейкін 6 (ІЛ-6) та лептин ІФА отримували із систем досліджень та розробок (Абінгдон, Великобританія). Імуноферментний аналіз проводився від Mercodia Diagnostics (Уппсала, Швеція). Інші хімікати та реагенти були від Sigma (Мюнхен, Німеччина).

Вивчати дизайн

Метаболоміка

Статистичний аналіз даних метаболоміки

Результати

Загальна характеристика учасників

Тридцять два худих (ІМТ = 22,7 ± 2,5 кг/м 2, усі жінки) та сімдесят п’ять осіб із ожирінням та хворобливим ожирінням (ІМТ = 45 ± 6,7 кг/м 2, 45 жінок та 30 чоловіків) були набрані в Hamad Medical Corporation та лікарні Аль-Емаді відповідно. Худі особини були молодшими та мали значно нижчий рівень SBP, MAP, тригліцеридів, співвідношення тригліцеридів/ЛПВЩ, FBG, ALP, ALT та AST, ніж особи з ожирінням. Серед учасників ожиріння особи OIR показали вищий рівень FBG, ніж очікувалося, що свідчить про високу поширеність недіагностованого T2DM у цій групі. Отже, подальші аналізи розглядали групи OIR та T2DM як одну групу (усі ІР), оскільки обидві групи мають ожиріння та резистентність до інсуліну. Суб’єкти OIS продемонстрували значно нижчий показник MAP та рівень триацилгліцеринів, FBG, інсуліну та HOMA-IR, ніж їх аналогічно ожиріння у всіх аналогів IR (OIR + T2DM) (Таблиця 1).

Метаболіти, що диференціюють OIS від OIR + T2DM

Площа метаболітів, які належать до збагаченого фосфоліпідного шляху, що диференціює групи OIS та OIR + T2DM. Лінійну регресію проводили для виявлення значущих метаболітів, що диференціюють OIS від OIR та T2DM, використовуючи статистичний пакет R після корекції віку, статі, ІМТ та основних компонентів (PC1 та PC2). Вісь Y вказує на рівень метаболітів (log2). * Використовували рівень значущості р-0,05

Метаболіти, пов’язані з прогресуванням захворювання

Бокс-план метаболітів, які належать до збагачених шляхів, пов'язаних із підвищеним ризиком розвитку ожиріння, асоційованої резистентності до інсуліну та T2DM. Лінійну регресію проводили для виявлення значущих метаболітів, пов’язаних із прогресуванням захворювання, використовуючи статистичний пакет R після корекції віку, статі, ІМТ та основних компонентів (PC1 та PC2). Вісь Y вказує на рівень метаболітів (log2). Використовували рівень значущості р-0,05

Для зручності візуалізації був використаний ортогональний частковий найменш-квадратний дискримінаційний аналіз (OPLS-DA), що порівнює предмети з худих, OIS, OIR та T2DM. Модель виявила три дискримінаційні компоненти, що становлять 48% варіації даних через групи учасників (рис. 3). Графік балів на рис. 3а вказує вісь х, що відокремлює худу групу від OIS, OIR та T2DM; остання група досить відокремлена вздовж осі y. Відповідна діаграма навантаження, показана на рис. 3b, вказує на асоційовані метаболіти збагачених шляхів, які суттєво диференціюють OIS та OIR + T2DM, а також ті, що пов’язані з прогресуванням захворювання за лінійними моделями. Зокрема, вказані вищі глюкоза, холін, GPC, 3-гідроксиміристат та 3-гідроксилаурат та нижчі 1,5-AG, диметиларгінін (ADMA + SDMA), гомоаргінін, орнітин та 2-оксоаргінін.

Модель OPLS-DA, що порівнює метаболіти з нежирними, OIS, OIR та T2DM особами. a Графік балів, що показує дискримінаційний компонент класу 1 (х-вісь) проти класу-дискримінаційного компонента 2р-вісь). b Відповідний графік завантаження, що показує асоційовані метаболіти збагачених шляхів, що диференціюють групи OIS та OIR + T2DM, або ті, що пов’язані з прогресуванням захворювання

Співвідношення значущих метаболітів з медіаторами метаболічного захворювання

Частковий кореляційний аналіз був використаний для визначення ознак захворювання, що найкраще асоціюється з метаболітами, що показують суттєво різні рівні між групами захворювань. По суті, кореляцію між кожним із таких метаболітів та кожною ознакою оцінювали після корекції на вплив усіх інших ознак, що залишились. Кореляції, які залишалися значущими після такої корекції, наведені в таблиці 4. Характеристика ферментів функції печінки (ALP та ALT), ІМТ, TAG, лептин, інсулін та HOMA-IR показали найбільш значущі кореляції з рівнем метаболітів, що диференціюють OIS та OIR + T2DM та пов'язані з прогресуванням захворювання.

Обговорення

Нова метаболічна сигнатура, що диференціює OIS та OIR + T2DM

Метаболічний ознака інсулінорезистентності, пов’язаної з ожирінням, та T2DM

Співвідношення між метаболітами, що диференціюють OIS та OIR + T2DM, та класичними медіаторами метаболічного захворювання

Розглядаючи кореляцію між виявленими метаболітами та класичними медіаторами метаболічних захворювань, такими як вік, ІМТ, ліпіди, FBG, інсулін, HOMA-IR та ферменти функції печінки, частковий кореляційний аналіз виявив кілька значущих асоціацій. Встановлено, що холін, який раніше виявлявся нижчим із ураженням печінки [48], позитивно корелює з лептином та АЛТ. Незважаючи на позитивну кореляцію з АЛТ, було виявлено, що холін є вищим у OIS порівняно з OIR + T2DM, що вказує на зв'язок між цим метаболітом та захисним фенотипом осіб, що страждають на OIS, що вимагає подальшого дослідження. З іншого боку, було встановлено, що гліцерофосфоетаноламін асоційований з ІМТ, що свідчить про підвищений рівень цього продукту деградації мембрани при ожирінні.

Співвідношення метаболітів прогресування захворювання та класичних медіаторів метаболічного захворювання

Як і очікувалося, було виявлено, що глюкоза та 1,5-АГ, які раніше були пов'язані з T2DM, суттєво корелюють з рівнем інсуліну та циркулюючим рівнем триацилгліцерину. При розгляді метаболітів, які були суттєво пов'язані із супутніми захворюваннями, пов'язаними з ожирінням, було виявлено значну кореляцію між рівнями 3-гідроксилаурату та ALP. Це свідчить про те, що 3-гідроксилаурат, середньоланцюгова жирна кислота, яка пов’язана з непереносимістю тривалого голодування та періодичними епізодами гіпоглікемічної коми, може становити новий маркер жирової хвороби печінки. Так само було виявлено, що 3-гідроксиоканоат асоціюється з ALP та ІМТ, що припускає, що він також може бути новим маркером ожиріння, асоційованого з жировою хворобою печінки. Також було виявлено, що 3-гідроксидеканоат асоціюється з ІМТ, що свідчить про підвищення рівня іншої жирної кислоти із середньою ланцюгом, яка відіграє роль у бета-окисленні та ожирінні. Було виявлено, що орнітин, який раніше був пов'язаний з ураженням печінки, асоціюється з лептином та АЛТ, що надає додаткові докази його асоціації із ожирінням, пов'язаним з неалкогольною жировою хворобою печінки.

Обмеження навчання

Це має ряд обмежень, включаючи відносно низьку кількість учасників на групу, а поперечний характер дослідження обмежив інтерпретацію висновків з патофізіологічної точки зору. Спостережливий характер висновків вимагає перевірки функціональності, перш ніж припускати будь-які причинно-наслідкові зв’язки, особливо оскільки деякі висновки базувались на слабких та помірних асоціаціях. Більше того, оскільки зразки крові відбирали на кількох ділянках, можливо, спостерігався пакетний ефект, але це пом'якшували стандартизовані протоколи збору, обробки та зберігання зразків. Можливо, інші незмірені фактори могли вплинути на наші дані, включаючи дієтичні звички, ліки/добавки та інші невідомі фактори навколишнього середовища; однак включення основних компонентів у модель регресії, можливо, охопило частину цих потенційних незрозумілих факторів. Нарешті, контролі не відповідали за віком та статтю порівняно з досліджуваними групами, додаючи додаткову змінну; однак при аналізі було скориговано як вік, так і стать, але не можна виключати їх вплив на метаболічні відмінності.

Висновок

У порівнянні між людьми, що страждають інсуліном з рівним ожирінням, та резистентними до інсуліну, метаболіти фосфоліпідів, включаючи холін, гліцерофосфоетаноламін та гліцерофосфорилхолін (GPC), були значно змінені. Крім того, було виявлено декілька метаболітів, що підтверджували резистентність до інсуліну та T2DM (такі як глюкоза та 1,5-AG) або їх супутні захворювання (такі як 3-гідроксилаурат, 3-гідроксиміристат, гомоаргінін та диметиларгінін). Це пілотне дослідження також виявило нові метаболічні маркери, такі як середньоланцюгові жирні кислоти 3-гідроксиоктаноат та 3-гідроксидеканоат, та підкреслило їх потенційний зв’язок із неалкогольною жировою хворобою печінки, що є ознакою підвищеного ризику асоційованої з ожирінням резистентності до інсуліну. Потрібні подальші дослідження, щоб підтвердити ці асоціації в потенційних когортах та дослідити їх функціональну значимість.

Наявність даних та матеріалів

Набори даних, використані та/або проаналізовані під час поточного дослідження, доступні у відповідного автора на обґрунтований запит.