Механізми та застосування гіпертонічного сольового розчину

Вступ

Гіпертонічний сольовий розчин - це сильний стерильний розчин солоної води, який можна вдихати як інгаляційний препарат для людей з муковісцидозом (МВ). Щоб вивчити, як його слід застосовувати клінічно, варто розглянути механізми, за допомогою яких він впливає на процес захворювання, а також на які ознаки, симптоми та інші клінічні результати він впливає. Нарешті, варто розглянути, як на ефект впливає отримана доза, і чи має це впливати на те, як вона застосовується в клінічній практиці. У цій роботі буде розглянута ця інформація та пов’язана з клінічним застосуванням гіпертонічного сольового розчину.

Механізми дії

Таксономія мукоактивних речовин 1 складається з декількох класів ліків, що визначаються способом їх дії: муколітики, відхаркувальні засоби, мукокінетика, модифікатори іонного транспорту та інші мукорегуляторні сполуки. Класифікувати гіпертонічний сольовий розчин у цій систематиці важко, оскільки він має безліч механізмів дії.

Муколітики порушують структуру слизового гелю, зменшуючи тим самим його в’язкість та еластичність. Таким чином, метою муколітичної терапії є покращення в'язкопружності секрету дихальних шляхів для полегшення їх очищення від дихальних шляхів. Існує припущення, що гіпертонічний сольовий розчин не є муколітиком, оскільки муколіз не є основним способом його дії. 2 Однак гіпертонічний сольовий розчин здатний руйнувати іонні зв'язки в гелі слизу, що може зменшити зшивання та переплетення. 3 Цей муколітичний ефект може бути причиною того, чому мокрота помітно знижує свою в’язкість, коли до неї додають гіпертонічний сольовий розчин. 4 Ниткоутворююча здатність мокротиння МВ також значно зменшується при додаванні гіпертонічного сольового розчину. 5 Ці опосередковані фізіологічним розчином зміни реологічних властивостей мокротиння МВ пов’язані з поліпшенням транспортабельності на моделі трахеї великої рогатої худоби. 6, 7 Подібним механізмом - який безпосередньо не впливає на сам гель слизу - є те, що гіпертонічний сольовий розчин дисоціює ДНК від мукопротеїну, що дозволяє природним протеолітичним ферментам перетравлювати мукопротеїн. 8 Таким чином, гіпертонічний сольовий розчин має кілька муколітичних механізмів, які покращують транспортування слизу in vitro.

Іншим мукоактивним класом є мукокінетика, яка покращує опосередкований кашлем кліренс за рахунок збільшення потоку повітря або зменшення адгезивності мокротиння. Ми не знаємо жодних доказів того, що гіпертонічний сольовий розчин має будь-яку з цих негайних переваг, але він викликає кашель 14, і кашель ще більше збільшує кількість очищеного слизу з легенів. Збільшення мукоциліарного кліренсу за допомогою гіпертонічного сольового розчину та додаткового кліренсу при кашлі об’єктивно продемонстровано in vivo при муковісцидозі за допомогою радіоаерозольних досліджень. 15, 16

Гіпертонічний сольовий розчин може також мати деякі інші механізми, які не є суто мукоактивними. Недавні дослідження in vitro показали, що гіпертонічний сольовий розчин зменшує утворення біоплівки синьогнійною паличкою та вироблення пов'язаних з цим факторів вірулентності. Нарешті, гіпертонічний сольовий розчин підвищує рівень двох тіолів, які захищають від окислювальних ушкоджень - глутатіону та тіоціанату - в рідині на поверхні дихальних шляхів. 18

Клінічні переваги

Безпосередньою перевагою збільшення очищення слизу є можливість поставити мікробіологічний діагноз тим пацієнтам, які не можуть спонтанно відхаркувати пробу мокротиння. Одноразова доза збільшує шанс отримати зразок у цій популяції. 19 - 22 З 40 пацієнтів, протестованих у цих дослідженнях, 39 (97%) змогли отримати пробу після вдихання різних концентрацій фізіологічного розчину до 6%. Дев'ятнадцять із цих зразків були протестовані на наявність альвеолярних макрофагів, і в 16 (84%) вони були присутні. 19 Для пацієнтів, які можуть спонтанно відхаркувати, гіпертонічний сольовий розчин значно збільшує розмір їх зразка, незалежно від того, чи вимірюється він вагою 21, 22 або об'ємом. 23 Кількість колоній та відсоток неквамозних клітин також були вищими. 20, 22 Однак, незважаючи на ці якісніші зразки, виявлення патогенних мікроорганізмів не покращилося, що свідчить про те, що гіпертонічний сольовий розчин не потрібен при отриманні зразків мокроти для мікробіологічних досліджень у пацієнтів з МВ, які можуть спонтанно відхаркувати зразок.

Рідлер та його колеги 23 провели перехресне дослідження у 10 підлітків із загостренням їхньої хвороби легень на МВ. До сеансу фізіотерапії пацієнтів рандомізували для вдихання або 6% гіпертонічного сольового розчину, або звичайного контролю сольового розчину. На наступний день альтернативний розчин вдихали до ідентичного сеансу фізіотерапії. Мокроту збирали між початком інгаляції та 60 хв після закінчення режиму фізіотерапії. Після гіпертонічного сольового розчину відхаркувалося значно більше мокротиння, ніж контроль (р = 0,006). Суб'єкти також оцінювали, наскільки чіткіше відчували себе в грудях після фізіотерапії, з значно кращими показниками, коли застосовували гіпертонічний сольовий розчин (р = 0,04) - ефект також повідомлявся у дорослих та дітей. Eng та колеги 24 рандомізували 52 дітей та дорослих з МВ на двічі на день інгаляції 6% гіпертонічного сольового розчину або нормальний контроль сольового розчину. Протягом двох тижнів середнє поліпшення ОФВ1 серед тих, хто приймав гіпертонічний сольовий розчин, становило 15% (SD 16), тоді як контрольна група покращилася лише на 3% (SD 13) (p = 0,004). Через два тижні після припинення інгаляцій суттєвої різниці у функції легенів не було.

Здається, користь у функції легенів зберігається при тривалому застосуванні. У рандомізованому дослідженні, в якому брали участь 164 дорослих та дітей з МВ, група гіпертонічних сольових розчинів підтримувала значно вищу функцію легенів протягом 48-тижневого періоду спостереження. Іншими клінічними перевагами були зменшення частоти та тривалості загострень та менша кількість днів, пропущених із звичайних занять через хворобу. Ці переваги супроводжувалися покращенням кількох сфер якості життя. Також протягом усього дослідження проводився пильний моніторинг зразків мокротиння з метою перевірки будь-яких несприятливих впливів на засвоєння організмів, щільність організму та запалення. Загалом, ці результати не показали шкідливого ефекту при тривалому застосуванні режиму гіпертонічних сольових інгаляцій двічі на добу. Часто ігноруваною перевагою було те, що пацієнти, які брали активну участь у дослідженні, оцінювали свою легкість очищення мокроти як значно більшу в кінці дослідження. Це, мабуть, має важливі соціальні наслідки. Якщо пацієнти можуть ефективніше очищати секрети під час очищення дихальних шляхів, це дозволяє їм займатися роботою, навчанням та соціальними подіями з меншим занепокоєнням щодо продуктивного кашлю під час взаємодії з іншими.

Жодне дослідження не виявило підгрупи хворих на МВ, яка особливо добре реагує на гіпертонічну фізіологічну терапію. Наприклад, у довготривалому дослідженні вплив гіпертонічного сольового розчину на загострення суттєво не відрізнявся між користувачами та некористувачами фізіотерапії, між суб’єктами з легким або важким порушенням функції легенів, а також між користувачами та некористувачами рекомбінантних людських дезоксирибонуклеаза (rhDNase). Тому ми рекомендуємо терапію більшості людей з МВ, які вважають її стерпною. 26 Відповідне тестування на переносимість описано нижче.

Сучасні дослідження

Цікавою особливістю більшості обговорених вище досліджень є наявність співвідношення доза-реакція для гіпертонічного сольового розчину. Вплив на в'язкість і здатність до ниткоутворення посилюється із збільшенням концентрації сольового розчину. 4, 5 Вплив на рідину на поверхню дихальних шляхів також значно більший, коли на поверхню епітелію наносять більший об'єм гіпертонічного сольового розчину. 11, 12 Прискорення мукоциліарного кліренсу також суттєво зростає із збільшенням концентрації сольового розчину. 15, 16 Однак такі побічні ефекти, як кашель, також збільшуються із збільшенням концентрації. Тому деякі клініцисти сумніваються, чи пацієнти, які не переносять стандартну дозу, все-таки скористаються нижчою (але більш стерпною) концентрацією гіпертонічного сольового розчину. Ми приступили до рандомізованого клінічного випробування (ACTRN12610000754044), яке порівнятиме стандартну концентрацію фізіологічного розчину з нижчою концентрацією гіпертонічного сольового розчину, а також проти нормального сольового розчину як контрольного стану.

Іншим підходом до проблеми переносимості є модифікація гіпертонічного сольового розчину. Буонпенсієро та його колеги 27 досліджували гіпертонічний сольовий розчин, змішаний з 0,1% гіалуроновою кислотою - природним полісахаридом. Гіалуронова кислота, мабуть, має кілька інших механізмів, які можуть бути корисними для дихальних шляхів МВ, але Буонпенсієро та його колеги вивчали її вплив на переносимість та відчутну солоність комбінованого розчину порівняно з лише гіпертонічним сольовим розчином. Вони відзначили поліпшення переносимості гіпертонічного сольового розчину та зменшення відчуваного солоного смаку, коли в розчин була включена гіалуронова кислота. Ці зміни були як статистично, так і клінічно значущими.

Оригінальне довгострокове контрольоване дослідження гіпертонічного сольового розчину набирало лише учасників віком від 6 років. Дослідження інгаляційного сольового розчину при муковісцидозі (ІДІЛ) розгляне це питання шляхом вивчення використання гіпертонічного сольового розчину у немовлят та дітей від 4 до 59 місяців (> NCT00709280). Первинним результатом цього дослідження буде частота загострень легенів, визначених протоколом, що потребують лікування антибіотиками, порівняно з частотою в контрольній групі, яка буде вдихати фізіологічний розчин.

Очікуючи результатів цих випробувань, ми продовжуємо рекомендувати, що гіпертонічний сольовий розчин можна розглядати у більшості дорослих та дітей старшого віку з МВ. Якщо у пацієнта розпочинається гіпертонічна фізіологічна терапія, слід контролювати першу дозу, дотримуючись спірометрію та пульсоксиметрію до і після дози, щоб переконатися, що не відбувається клінічно важливого звуження дихальних шляхів (тобто падіння ОФВ1 більше ніж на 15% або виражена знежиреність після введення дози). Всім дозам, включаючи початкову пробну дозу, повинен передувати бронходилататор. Переносимість часто покращується протягом перших 10 доз, тому пацієнтів, яким важко переносити перші дози, слід заохочувати до наполегливості, за умови, що вони не мають ознак вираженого звуження дихальних шляхів. Пацієнти, які не пройшли початковий тест на переносимість, можуть пройти повторне тестування пізніше; часто друга тестова доза переноситься набагато легше.

Гіпертонічний фізіологічний розчин також досліджується як лікування бронхоектазів без ХФ та хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОЗЛ). Хоча гідратація поверхні дихальних шляхів може бути менш важливою, ніж при МВ, всі інші механізми дії гіпертонічного сольового розчину мають потенціал для роботи при бронхоектазах. Обгрунтування використання при ХОЗЛ менш чітке, хоча кліренс затриманих секретів приймається як дійсне цільове лікування там, де вони виникають. Деякі дослідження показали значне перекриття патології між ХОЗЛ та бронхоектазами. 28, 29 Оскільки гіпертонічний сольовий розчин може спричинити звуження дихальних шляхів, це слід дуже ретельно контролювати при випробуваннях гіпертонічного сольового розчину при обструктивних захворюваннях легенів, таких як ХОЗЛ. У майбутніх випробуваннях також буде оцінено ефект гіпертонічного сольового розчину в поєднанні з іншими класами ліків, такими як антибіотики або протизапальні засоби.