Материнське середовище та цикл трансгенерації ожиріння та діабету

Поширеність ожиріння продовжує зростати у всьому світі і є однією з найактуальніших проблем охорони здоров'я через пов'язану із цим захворюваність, смертність та витрати на охорону здоров'я. Нові дослідження демонструють, що зміни материнського середовища можуть впливати на внутрішньоутробний розвиток плода та впливати на ризик ожиріння та цукровий діабет 2 типу протягом усього життя. У цій статті розглядаються епідеміологічні дані з акцентом на гіпотезі про перегодовування плода. Ми обговорюємо потенційні механізми та пропонуємо майбутні напрямки досліджень.

ШЛЯХ ПЛОДОВОГО ПЕРЕХРАНЕННЯ ДО ожиріння

Незважаючи на те, що постнатальний спосіб життя є найближчою причиною ожиріння, вплив внутрішньоутробного середовища матері свідчить про U- або J-подібну залежність між вагою при народженні та ожирінням дорослих та метаболічними захворюваннями, демонструючи, що як харчові обмеження, так і надмірне внутрішньоутробне середовище може призвести до постнатального ожиріння та супутніх хронічних захворювань. Біологія розвитку навчила нас про роль невідповідності обмеженого пренатального та рясного постнатального середовища в патогенезі ожиріння, тобто так званого економного шляху ожиріння (1). Це, ймовірно, діє в країнах, що розвиваються, і серед населення, яке переживає швидкий перехід. Іншим шляхом розвитку ожиріння, який, ймовірно, є більш важливим у західних суспільствах, є шлях переїдання плода. Цей шлях відображає наслідки гіпотрофії протягом внутрішньоутробного життя та створює умови для подальших патофізіологічних ефектів обезогенного середовища (1). Хоча ці механізми розвитку, ймовірно, різні, вони обидва пов'язані з підвищеним ризиком ожиріння в подальшому житті. Ця стаття зосереджена на шляху перегодовування плода.

Дослідження в цій галузі розпочалися з гіпотези опосередкованого паливом тератогенезу (2) та клінічних досліджень, які свідчать про те, що потомство, що зазнало діабету внутрішньоутробно, має більшу вагу при народженні та більшу вагу протягом життя. Дослідження на тваринах показали, що метаболічний імпринт, спричинений внутрішньоутробним середовищем із ожирінням та діабетом, може передаватися через покоління. Було висловлено припущення, що результатом є "порочний цикл", що пояснює збільшення ожиріння, гестаційний цукровий діабет (GDM) та цукровий діабет типу 2, спостерігається протягом останніх кількох десятиліть (3).

ДОЛГОСРОЧНІ НАСЛІДКИ ВПЛИВУ МАТЕРІАЛЬНОГО ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ В МАТКІ

Зростання дитинства, ожиріння та роль післяпологового середовища.

Роль впливу діабету внутрішньоутробно на ріст немовлят та дітей розглядалася в кількох дослідженнях. Нащадки індіанських жінок Піма з раніше існуючим діабетом 2 типу та ГРМ були більшими для гестаційного віку при народженні, а приблизно після 5-річного віку були важчими за нащадків додіабетичних або недіабетичних жінок (4). Дослідження діабету під час вагітності у Чикаго також повідомило про надмірне зростання багатоетнічного потомства жінок із діабетом 1 типу під час вагітності (5).

Подібні, хоча і дещо менш переконливі, висновки були відзначені серед молоді кавказького походження в Дослідженні про дорослішання сьогодні (6) та У Довгому дослідженні батьків та дітей Ейвона (ALSPAC) (7). Нещодавно дослідження "Вивчення перинатальних результатів серед дітей" (EPOCH) показало, що вплив ГДМ на матері асоціюється з більш високим ІМТ, обхватом талії, як вісцеральної, так і підшкірної жирової тканини, а також більш централізованою схемою розподілу жиру у 6--13-річних багатоетнічна молодь (8). Більше того, у молоді, яка зазнала внутрішньоутробного розвитку GDM у матері, загальна вища середня траєкторія росту ІМТ починалася з 27 місяців до 13 років (рис. 1) і вища швидкість росту ІМТ, починаючи з віку 10-13 років (9). Важливо зазначити, що суттєвих відмінностей у траєкторіях зростання між оголеними та неекспонованими нащадками не було зафіксовано у грудному віці та ранньому дитинстві (рис. 2). Ці результати свідчать про те, що довгострокові наслідки внутрішньоутробного впливу ГДМ не завжди виявляються в ранньому дитинстві, а навпаки, виникають під час статевого дозрівання, іншого чутливого періоду для розвитку ожиріння.

Середні криві ІМТ для молоді, яка зазнала та не зазнала діабету матері у внутрішньоутробному періоді від 27 місяців до 13 років, з урахуванням статі та раси/етнічної приналежності. Від Crume et al., J Pediatrics 2011 (9), з дозволу.

Середні криві ІМТ для молоді, яка зазнала діабету у матері та не піддалася внутрішньоутробному розвитку від народження до 26 місяців, з урахуванням статі та раси/етнічної приналежності. Від Crume et al., J Pediatrics 2011 (9), з дозволу.

Здається, вікно для програмування поширюється на постнатальне життя. Перші післяпологові тижні життя, час, коли немовлята, які годують груддю, часто втрачають вагу, а немовлята, які годуються штучним вигодом, як правило, набирають вагу, є вирішальним періодом для визначення ожиріння у дітей (10). Для нащадків вагітностей, що становлять високий ризик майбутнього ожиріння, рання дієта для немовлят може представляти можливість вплинути на довгострокові наслідки. Нещодавно дослідження EPOCH продемонструвало, що у нащадків, які піддавались ГДМ і годували груддю більше 6 місяців, показники загального та центрального ожиріння були нижчими у віці 6–13 років, ніж ті, що годували груддю протягом 2 років, ніж серед братів і сестер, які не піддавались віку до внутрішньоутробного діабету (30). В іншому дослідженні поширеність ожиріння серед братів та сестер від 2 до 18 років, народжених після баріатричної хірургічної операції, була на 52% нижчою, ніж серед братів і сестер із відповідним віком, народжених, коли їх мати страждала ожирінням (31). Оскільки брати та сестри, що не відповідають внутрішньоутробному опроміненню, несуть подібний ризик успадкування тих самих генів сприйнятливості та подібне постнатальне середовище, такі дослідження дають вагомі докази того, що надмірний ризик дитячого ожиріння та діабету 2 типу, пов'язаний з перегодовуванням плода, відображає специфічний внутрішньоутробний ефект.

ЯКІ ОСОБЛИВІ ВНУТРИМАТИЧНІ ЕФЕКТИ?

Механізми, що відповідають за ці ефекти, не чітко зрозумілі, але представляють область інтенсивних досліджень, починаючи від тваринних моделей і закінчуючи епідеміологічними та механістичними дослідженнями людини, а останнім часом і епігенетичними дослідженнями. Незважаючи на те, що досягнуто значного прогресу у напрямку кращого розуміння того, як діє перегодовування плода, все ще існує безліч запитань без відповіді та можливостей для подальших досліджень.

Яка роль материнського палива?

Гіперглікемія.

Гіпотеза тератогенезу, що опосередковується паливом, була вперше запропонована для пояснення зв'язку між гіперглікемією матері під час вагітності та надмірним зростанням плоду, що розвивається. Хоча материнська глюкоза вільно перетинає плаценту з плодом, материнський інсулін - ні. Підшлункова залоза плода реагує на навантаження глюкозою, виробляючи додатковий інсулін, який, у свою чергу, діє як фетальний гормон росту, що сприяє зростанню та ожирінню.

Гіперглікемія матері, досить екстремальна, щоб її можна було визнати GDM, є явним фактором ризику розвитку макросомії. Однак більшість макросомічних немовлят не народжуються від матерів з діагнозом ГРМ. Кілька досліджень показують, що зв'язок між глікемією під час вагітності та розміром тіла немовляти є лінійною. У дослідженні 6854 послідовних вагітних жінок, які пройшли скринінг на ГДМ, підвищення концентрації глюкози при скринінгу асоціювалося з вищою поширеністю макросомії (32). У великому дослідженні, проведеному на базі громади в Майсурі, штат Південна Індія, рівень глюкози натощак натще на 30 тижні вагітності позитивно асоціювався з масою тіла при народженні, індексом пондера та окружністю голови (33). У багатонаціональному дослідженні гіперглікемії та несприятливих наслідків вагітності (HAPO) існувала лінійна залежність між рівнем глюкози у матері під час вагітності та макросомією, C-пептидом у сироватці крові та ожирінням новонароджених, без доказів конкретної точки зрізу (34), що вказує на необхідність переглянути сучасні діагностичні критерії GDM.

Потенційні шляхи, що пов'язують перегодовування плода з довгостроковими наслідками у нащадків. Змінено з McMillen, Reproduction 2006 (40), з дозволу.

Повідомлялося про гіперінсулінемію у плодів, що страждають на діабет внутрішньоутробно. Високий рівень інсуліну навколоплідних вод пов’язаний із підвищеним ожирінням та порушенням толерантності до глюкози у дітей, які перебувають у діабетичному внутрішньоутробному середовищі (5). Гіперінсулінемія плода є адипогенною у пізніх термінах внутрішньоутробного та раннього розвитку немовлят, і передбачається, що вона збільшує кількість і розмір жирових клітин. Дослідження на тваринах також припустили, що гіперінсулінемія плода може призвести до постійних морфологічних змін у ядрах центральної нервової системи, що регулюють обмін речовин і масу тіла. Встановлено, що постійна дисплазія та виражена нейрональна гіпотрофія виникають в ядрі вентромедіального гіпоталамуса в результаті впливу підвищених концентрацій інсуліну під час внутрішньоутробного розвитку (41). Постійне порушення роботи гіпоталамічних структур було продемонстровано у тварин, які отримували інсулін периферично або внутрішньогіпоталамічно (42). Жодні дослідження на людях спеціально не досліджували ці механізми.

Яка роль епігенетики?

Епігенетичні процеси контролюють генетичну функцію без зміни послідовності ДНК. Метилювання ДНК, геномний імпринтинг та зміни хроматину, що включають модифікації гістонів Н3 та Н4, є типами посттрансляційних модифікацій ДНК, що призводять до різного рівня експресії генів без зміни послідовності ДНК. Епігеном особливо сприйнятливий до змін під час гестації, оскільки швидкість синтезу ДНК висока і в цей період встановлюється візерунок метилювання ДНК, необхідний для нормального розвитку тканин.

Епігенетичні модифікації у відповідь на переїдання можуть призвести до метаболічного імпринтингу або постійних змін у генах, що беруть участь у регуляції енергетичного гомеостазу. Було показано, що кілька таких генів регулюються метилуванням ДНК та модифікаціями гістонів, включаючи гени лептину (45), SOCS3 (46) та транспортера глюкози (47). Дослідження на тваринах характеризували фенотип ожиріння у клонованих мишей, які не передають ожиріння своїм нащадкам шляхом природного спаровування, вказуючи, що епігенетична модифікація, а не генетична зміна, може бути відповідальною за вироблення фенотипу ожиріння. Нещодавно Бушар та ін. (48) виявили, що гіперглікемія матері корелює з рівнем метилювання ДНК гена лептину плаценти. Ці результати свідчать про те, що внутрішньоутробне середовище жінок з діабетом та ожирінням може впливати на епігеном нащадків та надавати підтримку подальшим дослідженням у цій галузі.

МАЙБУТНІ НАПРЯМКИ ДОСЛІДЖЕНЬ

Вплив переїдання внутрішньоутробно на життєвий шлях можна розглядати як порочний цикл (рис. 4) (3,23). Діти, які зазнали діабету матері та/або ожиріння під час вагітності, мають підвищений ризик ожиріння та розвитку діабету 2 типу у молодому віці. Багато з цих нащадків жінки вже страждають ожирінням і страждають на діабет або ненормальну толерантність до глюкози до досягнення ними дітородних років, тим самим продовжуючи цикл. У кількох поколіннях цей цикл, ймовірно, збільшує ризик та/або прискорює початок ожиріння та діабету 2 типу.

Порочне коло діабету та ожиріння.

Однак конкретні посередники цих довгострокових наслідків та ймовірні механізми, за допомогою яких вони діють, залишаються незрозумілими. Дослідження на відповідних моделях тварин із швидким перекладом шляхом механістичних досліджень людини необхідні, щоб зрозуміти вплив палива для матері та внесок материнської дієти та стану організму на тканини цілі плода. З недавньою розробкою методів профілювання метилювання з високою пропускною здатністю, аналіз метилювання ДНК тепер може дати унікальне уявлення про роль епігенетики як механістичного зв’язку між переїданням на ранніх термінах життя та подальшою патофізіологією. Майбутнє епігенетичної терапії має величезний потенціал не тільки для індивідуалізованого медичного обслуговування, але також для загальнонаціональних скринінгових, діагностичних та профілактичних стратегій.

Роль постнатального середовища та взаємодії між переїданням плода та іншими постнатальними обесогенними середовищами та/або періодами розвитку також вимагає подальшого вивчення. Поздовжні когортні дослідження, що починаються під час гестації та охоплюють дитинство та підлітковий вік, такі як ALSPAC (7), Project Viva (49), EPOCH (11), нещодавно створена когорта перед народженням в Колорадо (Здоровий старт) та, головним чином, Національна дитяча група Дослідження (50) необхідне для швидкого перекладу знань, отриманих в результаті фундаментальних досліджень, та забезпечення необхідної платформи для вирішення деяких з цих найважливіших питань.

Нарешті, необхідні рандомізовані дослідження, щоб визначити, чи можна досягти покращених моделей збільшення ваги протягом усієї вагітності, які б запобігли наслідкам для нащадків, описаним у цій статті. Якщо цього можна досягти, це, в свою чергу, зменшить поширеність ожиріння та діабету 2 типу у наступному поколінні, а отже, буде корисним для майбутніх поколінь, а також для безпосереднього потомства.

ПОДЯКИ

Не повідомлялося про потенційні конфлікти інтересів, що стосуються цієї статті.