Лист із закликом вилучити римонабант (Зімулті) та Еторикоксиб (Аркоксія) з європейського ринку

Поділіться

Доктор Томас Леннгрен
Виконавчий директор Європейського агентства з лікарських засобів (EMEA)
7 Вестферрі-цирк
Канарська пристань
Лондон E14 4HB
Об'єднане Королівство

Шановний докторе Лоннгрен,

Цей терміновий лист написаний у світлі засідання EMEA цього тижня, на якому, серед інших тем, буде обговорена можлива зміна регулятивного статусу препарату проти ожиріння римонабант (Accomplia).

Вступ

Протягом останніх трьох місяців окремі консультативні комітети FDA, які оцінювали препарат проти артриту еторикоксиб (Arcoxia) та римонабант, проголосували 20-1 (12 квітня) та 14-0 (13 червня відповідно) проти схвалення цих препаратів для використання в США . Ці два сполуки, доступні в ЄС з 2002 року (еторикоксиб) та 2006 (римонабант), мають безліч проблем, включаючи профілі безпеки та ефективності, які в кращому випадку сумнівні. Рішення кожного з цих консультативних комітетів полягало в тому, що ризики від наркотиків перевищували їх користь і що вони не були придатними для вживання людьми в США. Ми сподіваємось, що EMEA перегляне свою позицію щодо цих двох препаратів, і ми настійно закликаємо, щоб обидва еторикоксиб та римонабант повинні бути негайно вилучені з ринку. Якщо ви цього не зробите, ви забезпечуєте постійну шкоду здоров’ю європейців від наркотиків без унікальних переваг та добре задокументованих ризиків.

Еторикоксиб

Консультативний комітет FDA, який розглядав еторикоксиб, не міг виправдати рекомендацію щодо його схвалення через абсолютно неприйнятний профіль ризик/користь. EMEA виявила певне занепокоєння щодо інгібіторів Cox-2 загалом, ввівши в дію два звіти CHMP про НПЗЗ та рекомендуючи лікарям "застосовувати найнижчу ефективну дозу [інгібіторів ЦОГ-2] протягом якомога коротшої тривалості лікування" [1]. Однак, навіть маючи це попередження, Arcoxia отримала 265 мільйонів доларів США за 2006 рік у 63 країнах, у яких воно затверджено.

Розгляд еторикоксибу включає три змінні наслідки: відносну ефективність при остеоартриті (ОА), відносний серцево-судинний ризик та відносну шлунково-кишкову токсичність (серйозні ускладнення, такі як перфорація, кровотеча та обструкція). Всебічна оцінка кожної з цих трьох областей показує, що препарат явно непридатний навіть для обмеженого вживання, рекомендованого в даний час в ЄС.

Перше міркування, відносну ефективність, найпростіше обговорити, оскільки Мерк у своїх висновках визнає, що «один раз на день лікування еторикоксибом у дозі 60 мг демонструє порівнянну ефективність із напроксеном 1000 мг (500 мг 2 рази на день) та диклофенаком 150 мг (50 мг 3 рази на день) у пацієнтів з ОА ». [2] Таким чином, такого самого терапевтичного ефекту можна досягти за допомогою використання інших, і, як буде розглянуто, більш безпечних препаратів. Під час слухань дорадчого комітету Мерк не зміг надати доказів жодного дослідження, що підтверджує, що існували люди, які раніше не реагували на інші НПЗЗ, які, рандомізовані для отримання еторикоксибу або іншого НПЗЗ, краще реагували на еторикоксиб. [3]

Що стосується другої змінної, відносного серцево-судинного ризику, очевидно, що еторикоксиб викликає підвищений ризик судинних подій порівняно з плацебо, а також іншими доступними методами лікування. Оскільки було показано, що це є проблемою для інгібіторів ЦОГ-2 як класу [4], [5], важливо використовувати неселективний порівняльник НПЗЗ, такий як напроксен, на відміну від диклофенаку, який використовували фармацевтична компанія для порівняння. Американська кардіологічна асоціація виявила, що відносний серцево-судинний ризик напроксену порівняно з плацебо становив 0,92, що не суттєво відрізнявся від 1. Для диклофенаку, однак, підвищений серцево-судинний ризик був значним в 1,63 рази плацебо. [6]

Порівняння еторикоксибу з напроксеном показує, що колишній препарат, насправді, небезпечний. Доктор Девід Грем з FDA представив докази того, що хоча відносний ризик розвитку побічної події становив 0,96 порівняно з еторикоксибом та диклофенаком, коли напроксен був компаратором, коефіцієнт підскочив до 2,72 (95% ДІ: 1,18-6,27). [7] Побічні явища тут найчастіше включають ІМ, смертельний; ІМ, раптова смерть; і нестабільна стенокардія, а також інсульти з найбільшою кількістю подій - це ІМ та інсульти. [8]

Однак навіть у порівнянні з диклофенаком існують припущення щодо підвищеного серцево-судинного ризику для еторикоксибу. У звіті CHMP EMEA щодо НПЗЗ описуються дані програми MEDAL, які свідчать про те, що „серцево-ниркові події, такі як набряки, гіпертонія та серцева недостатність, були частішими та важчими при застосуванні еторикоксибу [порівняно з диклофенаком], і це може мати непряме відношення до тривалої тромботичної події ставки ". Ці ефекти допомагають пояснити статистично значуще збільшення кількості пацієнтів, які припинили застосування еторикоксибу через побічні явища, пов’язані з гіпертонією. [9] Це порівняно з диклофенаком, який, як уже згадувалося раніше, має власні ризики, і, можливо, його слід переглянути також з точки зору безпеки. Загалом FDA виявила велику стурбованість даними про серцево-судинну систему, доктор Грехем дійшов висновку, що підвищений ризик серцево-судинних захворювань еторикоксибу представляє "величезні наслідки для здоров'я населення та населення" [10].

Що важливо, нещодавно також з’ясувалося, що ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту при застосуванні НПЗЗ не є такою проблемою, як передбачалося раніше. Під час засідання Консультативного комітету з питань артриту (AAC) доктор Фріс пояснив, що часто цитована кількість 16500 смертей на рік через кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту від використання всіх НПЗЗ разом, що випливало з його досліджень, була сильно завищеною і число було б менше 2500. [15]

Випадок еторикоксибу, здається, є яскравим прикладом препарату з несприятливим профілем користі для ризику. Препарат створює значні серцево-судинні ризики за відсутності переваг щодо ефективності або зменшення серйозних ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту порівняно із старими НПЗЗ. Як зазначалося вище, члени дорадчого комітету FDA дотримувались думки, що не існує конкретної групи пацієнтів, яка б однозначно виграла від препарату [16].

Тисячі, ймовірно, десятки тисяч пацієнтів вже перенесли непотрібні серцеві напади, оскільки вони приймали один із проданих або раніше продаваних препаратів ЦОГ-2 замість явно безпечніших альтернатив. Коли питання про серцево-судинний ризик у вже затверджених НПЗЗ було піднято, доктор Дженкінс з FDA сказав AAC під час обговорення еторикоксибу, "оскільки ви отримуєте більше інформації, ви повинні застосувати цю нову інформацію ... Наука змінилася", він запитав "що чи повинна наша регуляторна позиція бути сьогодні в 2007 році, враховуючи те, що ми знаємо про серцево-судинний ризик, про користь для шлунково-кишкового тракту, про переносимість, про користь настільки, наскільки це ефективно в порівнянні з іншими методами лікування? "[17] AAC обговорив це питання і вирішив, що ризики еторикоксибу далеко переважила його переваги до того, що вона була непридатною для використання. Ми закликаємо EMEA поставити це саме питання. Беручи до уваги нову інформацію, яка з’явилася з моменту затвердження препарату в 2002 році, ми віримо, що EMEA дійде до такого ж висновку і швидко виведе еторикоксиб з ринку.

Римонабант

Консультативний комітет FDA, який зібрався для розгляду римонабанту для лікування ожиріння в Сполучених Штатах, висловив повну відсутність довіри до наявних даних, що характеризують профілі безпеки та ризику та користі препарату [18], який вже використовували понад 130 000 людей у ЄС. [19]

Однією з головних проблем членів комітетів була низька якість та неоднозначність поточних даних [20]. Чотири опублікованих випробування RIO, на які покладаються всі результати ефективності Санофі та більшість висновків щодо безпеки, зазнали відміни від 32% -49%. [21], [22], [23], [24] У поєднанні з іншими питання, що виникли щодо методологічної якості чотирьох досліджень, включаючи метод рандомізації, приховування розподілу та засліплення, [25] високі показники стирання служать для поставлення під сумнів висновків щодо безпеки та ефективності.

Однак недоліки, однак, інформація цих досліджень все ще показує тривожну частоту побічних явищ, спричинених римонабантом. Найголовніше, що 26% пацієнтів, які отримували 20 мг римонабанту, проти 14% пацієнтів, які отримували плацебо, мали психічний симптом як побічну подію. Встановлено, що римонабант спричиняє статистично значуще збільшення частоти депресії, тривоги, безсоння та панічних атак [26], включаючи "подвоєння ризику депресії у підгрупі пацієнтів, які навіть не мали раніше психічних захворювань в анамнезі" згідно з консультативним комітетом FDA. [27] Докази збільшення депресії викликають особливе занепокоєння щодо наркотиків, орієнтованих на ожиріння - популяцію, яка, як було доведено, має значно більшу частоту депресії та розладів харчування у порівнянні з людьми, що не страждають ожирінням. [28], [29]

Однак найбільше занепокоєння щодо безпеки стосується вагомих доказів того, що римонабант спричиняє збільшення суїцидальності, включаючи схильність до суїциду. Мета-аналіз FDA для досліджень з римонабантом для дорадчого комітету показав 80-100% збільшення відносного ризику суїцидальних намірів для груп римонабантів, що становить 0,3% збільшення абсолютного ризику. Ця знахідка була розглянута як біологічно правдоподібна, заснована на сучасних знаннях про рецептор CB1, і відповідає збільшенню частоти депресій у клінічних випробуваннях після застосування препарату. [30] Рецензент FDA з питань безпеки та ефективності, доктор Емі Іган, заявила про зв’язок між римонабантом та психічними розладами, пов’язаними із суїцидальністю, „ми твердо впевнені, що це є причиною” [31].

Доктор Іган також заявив, що на кожні три сотні пролікованих пацієнт зазнає шкоди (викликаючи епізод суїцидальних думок). Вона зазначила, що ця кількість може бути навіть низькою, "враховуючи те, що: більший відсоток пацієнтів з римонабантом кинув дослідження через психічні небажані явища" [30].

Іншим питанням, що стосується інформації, взятої на сьогоднішній день, є відсутність довгострокових даних про безпеку. З досліджень, проведених на сьогоднішній день, два мали тривалість два роки, а два інших - один рік. Оскільки римонабант є першим препаратом у своєму класі, немає даних, які б оцінювали довгостроковий ефект антагонізації широко поширеної канабіноїдної системи. Вага, втрачена під час використання римонабанту, відновлюється після припинення застосування, [32], [33], що означає, що якщо препарат взагалі буде ефективним, його доведеться призначати на тривалій основі. Враховуючи цей факт, повна відсутність даних про використання римонабанту у людей протягом тривалого періоду часу викликає значне занепокоєння.

Недостатність даних особливо насторожує в контексті лікарського засобу, який діє центрально, модулюючи ефекти широко поширеної і відносно мало вивченої системи нейромедіаторів. Рецептори CB1 спостерігалися в нюхових і кортикальних областях мозку (неокортекс і пієформна кора), гіпокампі та мигдалинах, базальних гангліях, ядрах таламусу та гіпоталамусі, корі мозочка та ядрах стовбура мозку, а також у периферійних областях вегетативної нервової системи, печінка, м’язи, шлунково-кишковий тракт та жирова тканина, [34] гіпофіз, імунні клітини та репродуктивні тканини. [35] Дані на тваринах свідчать, що аномальна робота рецептора CB1 може призвести до репродуктивної недостатності, [36], [37], [38], [39] збільшення смертності [40] та несприятливих серцево-судинних ефектів. [41] Розумно думати, що ці ефекти можуть бути доречними на рівні дозування для людини, оскільки, як пояснила д-р Карен Девіс-Бруно з FDA, “існують обмежені, якщо такі є, різниці між експозиціями, що створюють бажаний фармакологічний ефект, та тими, які пов’язані зі значними тваринами. токсичність "[42].

Недавній ретельний огляд римонабанту в базі даних систематичних оглядів Кокрана зробив висновок, що 1) що середня втрата ваги є “скромною” і 2) необхідні більш ретельні дослідження ефективності та безпеки, щоб “повністю оцінити співвідношення користі та ризику цього нового препарату. ”[43] Це тривожна характеристика лікарського засобу, який в даний час затверджений у 42 країнах і продається у 20-му [44]. Поки такі додаткові дослідження не будуть представлені, щоб усунути занепокоєння щодо можливої небезпеки вживання римонабанту, ми твердо впевнені, що широка громадськість не повинна піддаватися впливу римонабанту.

Підсумовуючи це, ми закликаємо EMEA переглянути найновіші дані, що керуються рішеннями FDA, щодо заборони збуту в США ні еторикоксибу, ні римонабанту. Дуже ймовірно, якщо не впевнений, що коли ви це зробите, ви вирішите позбавити європейців від цих двох препаратів, які вважалися надто небезпечними щодо їх переваг, щоб дозволити їх на ринок США.

Сідні М. Вулф, доктор медичних наук.
Директор
Громадська дослідницька група охорони здоров’я громадян

Бенджамін Волпа
Дослідник персоналу

[1] “Прес-реліз Європейське агентство з лікарських засобів завершує дії щодо інгібіторів ЦОГ-2”. 27 червня 2005 р.

[2] Засідання Консультативного комітету FDA з питань артриту «Акроксія» 20 та 60 мг для симптоматичного лікування остеоартриту. Мерк. 2007 рік.

[3] Аркоксія (еторикоксиб). Засідання Консультативного комітету з питань артриту, 12 квітня 2007 р., Управління з контролю за продуктами та ліками США (CDER). Капітальна звітна компанія.

[4] Публічний звіт про оцінку СНМР щодо лікарських засобів, що містять неселективні нестероїдні протизапальні препарати. EMEA. 2006 рік.

[5] Псаті, Брюс та Ноель Вайс. «Випробування НПЗЗ та вибір порівняльних засобів - питання, що мають значення для громадського здоров’я». NEJM (2007).

[6] Рекомендації AHA: Antman, et al. Тираж. Березень 2007 р.

[7] Грем, Девід Дж. “Епідеміологічна перспектива еторикоксибу”. FDA. AAC. 12 квітня 2007 р.

[8] Презентація FDA на засіданні 2/05

[9] Публічний звіт про оцінку СНМР щодо лікарських засобів, що містять неселективні нестероїдні протизапальні препарати. EMEA. 2006 рік.

[10] Грем, Девід Дж. “Епідеміологічна перспектива еторикоксибу”. FDA. AAC. 12 квітня 2007 р.

[11] Публічний звіт про оцінку СНМР щодо лікарських засобів, що містять неселективні нестероїдні протизапальні препарати. EMEA. 2006 рік.

[12] Аркоксія (еторикоксиб). Засідання Консультативного комітету з питань артриту, 12 квітня 2007 р., Управління з контролю за продуктами та ліками США (CDER). Капітальна звітна компанія.

[13] Публічний звіт про оцінку СНМР щодо лікарських засобів, що містять неселективні нестероїдні протизапальні препарати. EMEA. 2006 рік.

[14] Аркоксія (еторикоксиб). Засідання Консультативного комітету з питань артриту, 12 квітня 2007 р., Управління з контролю за продуктами та ліками США (CDER). Капітальна звітна компанія.

[17] Аркоксія (еторикоксиб). Засідання Консультативного комітету з питань артриту, 12 квітня 2007 р., Управління з контролю за продуктами та ліками США (CDER). Капітальна звітна компанія.

[18] Підсумкові протоколи. Засідання Консультативного комітету FDA, 13 червня 2007 р., FDA.

[20] Підсумкові протоколи. Засідання Консультативного комітету FDA, 13 червня 2007 р., FDA.

[21] Ван Гаал, Люк Ф., Айла М. Ріссанен, Андре Дж. Шін та ін. "Вплив блокатора рецепторів каннабіноїдів-1 на зниження ваги та фактори серцево-судинного ризику у пацієнтів із надмірною вагою: 1-річний досвід дослідження RIO-Europe". Lancet 365 (2005): 1389-1397.

[22] Пі-Сюєр, Ф., Луїс Дж. Аронн та Хасан М. Хешматі. "Вплив рімонабанту, блокатора рецепторів каннабіноїдів-1, на вагу та фактори серцево-метаболічного ризику у пацієнтів із надмірною вагою або ожирінням (РІО-Північна Америка: рандомізоване контрольоване дослідження)". ДЖАМА 295,7 (2006): 761-775.

[23] Scheen, Andre J., Nick Finer та Priscilla Hollander. "Ефективність і переносимість римонабанту у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу із ожирінням або ожирінням: рандомізоване контрольоване дослідження". Lancet 368 (2006): 1660-1672.

[24] Депре, Жан-П’єр, Ален Голей та Ларс Сьостром. "Вплив римонабанту на фактори ризику метаболізму у пацієнтів із зайвою вагою з дисліпідемією". NEJM 353 (2005): 2121-34.

[25] Куріоні, C. та C. Andre. "Римонабант від надмірної ваги або ожиріння (огляд)." Кокранівська база даних систематичних оглядів (2006).

[26] Документ з довідки FDA Зімулті (римонабант) Таблетки 20 мг. Консультативний комітет FDA - 13 червня 2007 р. 22-28.

[27] Підсумкові протоколи. Засідання Консультативного комітету FDA, 13 червня 2007 р., FDA.

[28] Віра, Майлз С., Петті Е. Мац та Марі А. Хорхе. "Ожиріння - асоціації депресії серед населення". Журнал психосоматичних досліджень 53 (2002): 935-942.

[29] Голей, Ален, Ен Лоран-Жаккар, Франк Габіхт, Жан-П'єр Гачу, Мірей Шабло, Енн Каммер та Ів Шуц. "Вплив орлістату на пацієнтів із ожирінням із розладом харчової поведінки". Фармакологія та терапія 13 (2005): 1701-1708.

[30] Іган, Емі Г. “Огляд безпеки та ефективності римонабанту”. FDA. Засідання Консультативного комітету з питань ендокринологічних та метаболічних препаратів. 13 червня 2007 р.

[32] Пі-Сюєр, Ф., Луїс Дж. Аронн та Хасан М. Хешматі. "Вплив рімонабанту, блокатора рецепторів каннабіноїдів-1, на вагу та фактори серцево-метаболічного ризику у пацієнтів із надмірною вагою або ожирінням (РІО-Північна Америка: рандомізоване контрольоване дослідження)". ДЖАМА 295,7 (2006): 761-775.

[33] Редакція преспірерів. "Римонабант". Prescrire International 15 (2006): 123-126.

[34] Редакція преспірерів. "Римонабант". Prescrire International 15 (2006): 123-126.

[35] Пертві, Р.Г. "Фармакологія рецепторів каннабіноїдів та їх ліганди". Міжнародний журнал ожиріння 30 (2006): s13-s18. www.nature.com/ijo

[37] Wang, Haibin, Huirong Xie, Yong Guo та ін. "Дефіцит жирної кислоти амід гідролази обмежує ранні випадки вагітності". Journal of Clinical Investigation 116 (2006): 2122-2131.

[38] Ван, Хайбін, Йон Го, Дінчжі Ван та ін. “Аберрантна сигналізація про каннабіноїди погіршує транспорт яйцепровідних ембріонів”. Nature Medicine 10 (2004): 1074-1080.

[39] Лю, В.М., Е.К. Дуань та Й. Дж. Цао. «Вплив анандаміду на імплантацію ембріонів у миші». Науки про життя 71 (2002): 1623-1632.

[40] Ціммер, Андреас, Енн М. Циммер та Андреа Г. Гоман. "Підвищена смертність, гіпоактивність та гіпоалгезія у мишей-нокаутів рецепторів канабіноїдів CB1". PNAS 96 (1999): 5780-5785.

[41] Пейчер, Пел, Шандор Баткаї та Джордж Кунос. "Ендоканабіноїдна система як нова мета фармакотерапії". ASPET 58 (2006): 389-462.

[42] Девіс-Бруно, Карен. "Неклінічний огляд: токсичність ЦНС з римонабантом". FDA. Засідання Консультативного комітету з питань ендокринологічних та метаболічних препаратів. 13 червня 2007 р.