Лімфома крайової зони селезінки: огляд літератури діагностичних та терапевтичних проблем

Анотація

Лімфома крайової зони селезінки (SMZL) - це низькоякісна В-клітинна неходжкінська лімфома, що характеризується масивною спленомегалією, помірним лімфоцитозом з ворсинчастими лімфоцитами або без них, рідкісним ураженням периферичних лімфатичних вузлів та ленівим клінічним перебігом. Як рідкісна хвороба, яка не проводила рандомізованих проспективних досліджень, на сьогодні не існує стандартної допомоги для SMZL. Спленектомія робиться протягом багатьох років як спроба контролювати захворювання, але в наш час вона не рекомендується як перша лінія через нові досягнення в терапії, такі як ритуксимаб, які настільки ефективні з мінімальною токсичністю. Зіткнувшись із цими суперечками, цей огляд висвітлює досягнення в літературі щодо діагностики, прогностичних факторів, показань до лікування та терапевтичних можливостей.

Вступ та клінічні особливості

Лімфома крайової зони селезінки (SMZL) - це рідкісний нерозвинений підтип неходжкинської лімфоми (NHL), який походить від лімфоцитів пам’яті B, присутніх у крайовій зоні вторинних лімфоїдних фолікулів. 1, 2, 3

У пацієнтів зазвичай спостерігається масивна спленомегалія та ураження кісткового мозку з мінімальною або відсутністю лімфаденопатії, за винятком хілуму селезінки. Екстранодальної участі немає, за винятком кісткового мозку та печінки. 3, 4 Близько 25% пацієнтів протікають безсимптомно, а наявність симптомів групи В або високий рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ) при діагностиці не є звичним. 5, 6

Лімфоцитоз зазвичай присутній. Цитопенії виявляються у 25% випадків, здебільшого пов'язані з гіперспленізмом і рідше з аутоантитілами або інфільтрацією кісткового мозку. 3, 4

Невеликі кількості (менше 2 г/дл) моноклонального білка, як правило, імуноглобуліну (Ig) М каппа, виявляються приблизно у третини пацієнтів. 5, 7 Синдроми гіпервязкості не є звичними, у 3, але 20% пацієнтів спостерігається аутоімунна гемолітична анемія та інші аутоімунні розлади, такі як тромбоцитопенія, простудна агглютинінова хвороба, циркулюючі антикоагулянти та навіть набряк Квінке через набутий дефіцит інгібітора С1-естерази. 5, 7, 8

Рідкісність цієї хвороби та її безладне перебіг є проблемою для визначення стандартної допомоги при лікуванні та лікуванні пацієнтів. Рандомізованих досліджень не існує, більшість літератури являє собою ретроспективні серії випадків з окремих центрів, і мало проспективних досліджень було завершено або триває 8.

Епідеміологія

SMZL є другим за поширеністю підтипом лімфоми крайової зони, складаючи близько 20% випадків. Він становить близько 0,9% усіх НХЛ і вважався конкретною патологічною сутністю лише в 1991 р.1, 5, 9

Середній вік при діагностиці СМЗЛ становить 69 років. Загальний коефіцієнт коригування за віком становить 0,13/100 000 жителів на рік. Процентна зміна частоти, скоригованої на вік, становить 4,81%, причому більшість пацієнтів - білі.8 Поширеність статей суперечлива, 6, 7, але спостерігається тенденція до зростання переважання чоловіків. 8, 10, 11

Асоціація SMZL з гепатитом С (ВГС) поширена на півдні Європи, 3, 12, 13, а розвиток лімфоми зазвичай викликається глікопротеїном Е2 вірусу, який стимулює CD81 у В-клітинах. 5, 6, 13 Хоча існують є суперечливими даними в Бразилії щодо асоціації ВГС та лімфоми, жодні дослідження не оцінювали цю асоціацію. 14, 15

Проект Міжнародного консорціуму епідеміологічних лімфом, що не є ходжкінським підтипом лімфоми, з базою даних 17 471 випадків НХЛ та 23 096 контролями, виявив зв'язок між SMZL та В-клітинними активаційними аутоімунними станами, астмою та використанням фарби для волосся.

Діагностика

Діагноз SMZL може бути встановлений шляхом аналізу патологічних клітин, присутніх у кістковому мозку, аналіз крові та селезінки не є важливим.

Інфільтрація кісткового мозку є дуже поширеною знахідкою (83–100%), хоча циркулюючі клітини виявляються набагато рідше (29–75%) .7 Під час захворювання 75% пацієнтів виявляють лімфоцитоз із характерними але не патогномонічні, ворсинчасті клітини.4, 17 аспірат кісткового мозку недостатній для діагностики; необхідна гістологія трефіну з імуногістохімічним аналізом.5

Патологічні клітини SMZL - це малі та середні зрілі В-клітини з круглими або овальними ядрами та конденсованим хроматином, базофільною цитоплазмою, і більшість випадків мають типові нерівні виступи мембрани (ворсинки), так звані ворсинчасті клітини (рис. 1) ) .4, 5, 6, 7 Інфільтрація мозку може бути вузловою, інтерстиціальною або інтрасинусоїдальною.

Морфологічні особливості ворсинкових лімфоцитів у хворих з лімфомою крайової зони селезінки.

Не існує специфічної імунофенотипової моделі для SMZL. Патологічні клітини, як правило, позитивні на CD19, CD20, CD22, CD79a, CD79b, FMC7 та IgM та негативні на CD5, CD10, CD43, BCL6, циклін D1 або CD103. Вирази CD23, IgD та цитоплазматичного Ig варіабельні, 6, 18 зазвичай набирають 0–2 бали в системі оцінки модифікованих матутів. 19 CD5 є слабо позитивним у 10–25% випадків, навіть при коекспресії CD23 або CD43.20 CD11c та CD25 іноді є позитивними, але CD103 та CD123 майже завжди негативні.4

Імуногістохімічний аналіз кісткового мозку виявляє позитивність щодо CD45RA, CD45RB, CD19, CD20, CD79a, PAX5/BSAP, IgD, Bcl-2, DBA-44 (CD72), TRAP та CD38.5, 21, 22 IgM зазвичай яскравий, але IgD 6, клітини, як правило, негативні для CD3, CD5, CD10, CD23, CD43, цикліну D1, анексину-А1 та BCL6. KI67/Mib1 має низький індекс проліферації з характерним малюнком. 4, 6

Селезінка часто збільшена, середня вага 1750 г (270–5500 г) і безліч сіруватих вузликів по всій паренхімі.6 Біла пульпа розширюється новоутвореними клітинами, які оточують і врешті-решт замінюють зародкові центри. Вузлики складаються з патологічних клітин, розташованих у внутрішній зоні малих та середніх В-клітин з круглими ядрами, скупченим хроматином та мізерною цитоплазмою. Зовні є зовнішня зона із середніми патологічними клітинами, з більш неправильними обрисами ядра, дисперсним хроматином та помірно прозорою цитоплазмою. У цій зоні є розсіяні клітини, що нагадують імунобласти. У міру прогресування захворювання центральний зародковий центр стирається. Червона пульпа незмінно в різній мірі огортається дрібними сукупностями більших клітин і листками дрібних клітин, які часто займають пазухи і канатики. Можуть бути епітеліоїдні гранульоми та плазмоцитарна диференціація, перші особливо коли є моноклональний сироватковий компонент. Імуногістохімічні результати аналогічні знахідкам кісткового мозку. 5, 6, 9

Матеус та ін. запропоновані мінімальні діагностичні критерії для SMZL:

Коли доступна патологія селезінки: гістологія селезінки та імунофенотип з модифікованою оцінкою Matutes + клітин.

Після проведення діагностики важливо оцінити клінічну стадію пацієнта за допомогою комп’ютерної томографії та планових обстежень для виявлення супутніх захворювань, які можуть вплинути на вибір лікування. Ці обстеження повинні включати повний аналіз крові з диференційованими, серологічними тестами на гепатити В і С та вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), тестами функції нирок та печінки, вмістом кальцію в сироватці крові, ЛДГ та b2-мікроглобуліном. SMZL розглядається як хвороба, яка не страждає від фтородезоксиглюкози F-18; таким чином, використання флуородезоксиглюкозної позитронно-емісійної томографії (FDG-PET) слід відмовляти в процесі постановки.23

Диференціальна діагностика

Диференціальний діагноз вимагає спільного аналізу клінічних, морфологічних, імунофенотипових та генетичних даних, а також імуногістохімії. 5, 6

Слід виключити реактивну фолікулярну гіперплазію та інші дрібноклітинні В-лімфоми, оскільки характер мікромодулярної участі селезінки в диференціації крайової зони та ворсинчасті лімфоцити в периферичній крові не є патогномонічними.

Діагностичний тест не слід проводити на селезінках з вагою менше 300–400 г або за відсутності стандартного монотипового малюнка.8

Позитивність CD43 та CD200 та висока (3–5) модифікована оцінка Matutes допомагає диференціювати SMZL та хронічний лімфолейкоз.19 Інтрасинусоїдальна інфільтрація незвична для хронічного лімфолейкозу, але часто спостерігається при SMZL, у варіанті волохатоклітинного лейкозу (LCP-v ), а іноді і в лімфомі мантійних клітин (MCL) .5 У рідкісних випадках SMZL, CD5 + морфологія, негативність цикліну D1 і SOX11 та відсутність t (11; 14) виключає MCL.

Підтипи волохатоклітинного лейкозу (HCL), що включають селезінку, відрізняються характерною морфологією та фенотипом. Негативи CD103 та CD123 виключають HCL.4

На відміну від SMZL, вузлики мають різний розмір, а пухлинні клітини спостерігаються в білій пульпі у випадку фолікулярної лімфоми (ФЛ). Експресія CD10 та BCL6 корисна для діагностики FL. Морфологічні характеристики моделі фарбування пухлинних клітин MIB 1, залишкових мантійних клітин, фарбування IgD для пухлинних клітин на додаток до гістологічних результатів у кістковому мозку та лімфатичних вузлах скелетів допомагають встановити діагноз.

Диференціальна діагностика між SZML, дифузною лімфомою пульпи червоної селезінки (SDRPL) та HCL-v може бути складною, а іноді неможливою лише за допомогою аналізів крові або кісткового мозку. Це дві нещодавно визнані організації з клініко-патологічними та імунофенотиповими ознаками, які частково перекривають функції SMZL. Діагноз у цих випадках вимагає детальної клінічної інформації, всебічного фенотипу та гістології селезінки, що зазвичай показує типову картину дифузної інфільтрації із збереженими фолікулами білої пульпи 8.

Імунофенотиповий профіль із відсутністю CD25, CD123, антирецептора інтерлейкіну-3, анексину А1, HC2 та TRAP та стійкості до звичайної терапії HCL спостерігається для HCL-v.6, 24, 25 Крім того, HCL-v позитивний для DBA-44, пан-В-клітини, CD11c, поверхневі монотипові Ig (найчастіше IgG) та CD103 FMC7.5, 9

Хоча SDRPL мають характеристики, які перекривають класичний SMZL, експресія IgD та фолікулярний мікронодулярний малюнок у більшості випадків відсутній.5 Різниця між цими двома сутностями може бути лише академічною, оскільки лікування не відрізняється26.

У селезінці може розвинутися лімфоплазмацитарна лімфома (ЛПЛ) з однорідною інфільтрацією білої пульпи без стандартної крайової зони та моноцитоїдних В-клітин. Делеції посилення 7q, 3T та інтрасинусоїдальна інфільтрація характерні для SMZL, тоді як del (6q) більш характерний для LPL.27 Іншим корисним маркером є мутація MYD88 L265P, яка часто зустрічається у LPL (91–100%) і рідко зустрічається у SMZL (6%). 28

Більше того, існують перекриваються моделі екстранодальної лімфоми крайової зони (EMZL) та SMZL, при цьому клінічні дані мають вирішальне значення для диференціації. Ураження селезінки рідко спостерігається при лімфомі крайової зони вузлів (NMZL) та транслокації рецепторів суперсімейства імуноглобуліну (IRTA1), негативне у 76% SMZL, позитивне у NMZL. MALT) - це відсутність t (11; 18) (q21; q21) 29 і часта експресія IgD при SMZL, що рідко спостерігається при MALT-лімфомі. 5, 30

Прогноз

Хоча більшість випадків SMZL мають індолентний перебіг із середньою загальною виживаністю близько десяти років, у 18, 22 близько 30% пацієнтів розвивається агресивне захворювання, із середньою загальною виживаністю лише чотири роки. 10, 18 Немає пов'язаних цитогенетичних особливості31 та прогностичні показники для нерозвинених лімфом, таких як Міжнародний прогностичний індекс (IPI) 18, 32 та Фолікулярний міжнародний прогностичний індекс (FLIPI) 33, не застосовуються. Те саме можна сказати про систему постановки Ен-Арбор, яка є недостатньою, оскільки в більшості випадків задіяний кістковий мозок.

Є деякі клінічні особливості, пов’язані з гіршим результатом, такі як розвиток лімфаденопатії, збільшення β2-мікроглобуліну, ураження негемопоетичних ділянок, кількість лейкоцитів> 20 × 10 9/л, лімфоцитоз> 9 × 10 9/л, лімфопенія, анемія, тромбоцитопенія, застосування хіміотерапії, моноклональний компонент, показники ефективності ≥2, неповна відповідь, похилий вік, дифузна картина інфільтрації кісткового мозку та гістологічна трансформація. 8, 10, 35, 36, 37, 38

Можна виявити багато аномалій каріотипу: трисомія 3q (85%) дель або транслокація 7q32 (40%), трисомія 18, 17q ізохромосоми, делеція 13q14 та структурні аномалії chr 1.39 Деякі молекулярні аспекти, такі як мутації NOTCH2 та KLF2, Ig статус мутації генів, аномалії TP53 та метилювання аберрантного промотору, схоже, пов’язані з гіршим результатом.31, 37, 40, 41 Дослідження цілого дослідження секвенування екзома виявили мутацію MYD88 L265P у 15% SMZL.42

Таблиця 1

Оцінка гемоглобіну-тромбоцитів-LDH-екстра-гіларна лімфаденопатія для лімфоми крайової зони селезінки, запропонована дослідницькою групою лімфоми крайової зони селезінки.