Кортикостероїди

, Бакалавр наук, BVMS, PhD, MANZCVSc, Університет Чарльза Стерта

кортикостероїди

  • 3D-моделі (0)
  • Аудіо (0)
  • Калькулятори (0)
  • Зображення (0)
  • Столи (1)
  • Відео (0)

Два класи стероїдних гормонів, мінералокортикоїди та глюкокортикоїди, природним чином синтезуються в корі надниркових залоз з холестерину. (Див. Також Надниркові залози.)

Мінералокортикоїди (альдостерон) названі так, оскільки вони важливі для підтримання електролітного гомеостазу. Однак мінералокортикоїди також викликають ширший спектр функцій у некласичних клітинних сайтах-мішенях, включаючи деякі ефекти на загоєння ран після травми. Крім того, хронічне та неадекватне (щодо внутрішньосудинного об’єму та споживання натрію в їжі) збільшення секреції альдостерону викликає реакцію загоєння рани за відсутності пошкодження тканин. Це може призвести до того, що для запобігання небажаного ремоделювання серця та фіброзу рекомендується лікування антиалкодостероном (наприклад, спіронолактоном).

Глюкокортикоїди пригнічують практично всі компоненти запального процесу; вони інгібують PLA2, зменшують синтез інтерлейкінів та багатьох інших прозапальних цитокінів, пригнічують опосередкований клітинами імунітет, зменшують синтез комплементу та зменшують продукцію та активність лейкоцитів. Тож не дивно, що глюкокортикоїди на сьогоднішній день є найефективнішими протизапальними препаратами. Вони також є найбільш часто використовуваними протизапальними препаратами. Однак, оскільки їх фармакологічні та фізіологічні ефекти настільки широкі, потенціал несприятливих ефектів значний.

Глюкокортикоїди відіграють значну роль у вуглеводному, білковому та ліпідному обміні; імунна відповідь; і реакція на стрес. Природні глюкокортикоїди також мають деяку мінералокортикоїдну активність і тому впливають на рідинний та електролітний баланс. Хоча кортикостероїди можуть бути високоефективними у придушенні або запобіганні запалення, їх фізіологічні та фармакологічні механізми дії опосередковані одним і тим же рецептором. Це пояснює, чому їх фармакологічний та фізіологічний ефекти невід'ємно пов'язані між собою, і чому супрафізіологічний вплив кортикоїдів потенційно шкодить деяким метаболічним, гормональним та імунологічним функціям.

Усі терапевтичні кортикостероїди мають 21-вуглецевий скелет стероїдів, подібний до гідрокортизону (кортизолу). Модифікації цього скелета вибірково змінюють ступінь протизапальної активності та метаболічні наслідки, а також змінюють тривалість активності та спорідненість до білка, що утворюється в результаті. Введення додаткового подвійного зв’язку між С-1 і С-2 кортизолу у всіх селективних синтетичних кортикостероїдах збільшує глюкокортикоїдну та протизапальну активність. Однак ця одна модифікація не впливає на активність мінералокортикоїдів, що призводить до посилення співвідношення потенції глюкокортикоїдів/мінералокортикоїдів, наприклад, преднізолон

У 4–5 разів більш селективний, ніж кортизол. Додаткове фторування в положенні С-9 посилює як глюкокортикоїдну, так і мінералокортикоїдну активність, як у 9α-фторкортизолу (флудрокортизон) та ізофлюпредоні. Флудрокортизон (вводиться у вигляді флудрокортизону ацетату) є в 125 разів потужнішим, ніж кортизол, щодо мінералокортикоїдного ефекту і лише в 10 разів більше для глюкокортикоїдного ефекту. Таким чином, він використовується в медицині дрібних тварин за мінералокортикоїдну селективність при лікуванні наднирково-кортикальної недостатності.

Ізофлупредон застосовується як протизапальний препарат у великої рогатої худоби, проте він не має селективності щодо мінералокортоїдних ефектів і збільшує ризик важкої гіпокаліємії. Коли фтороване похідне заміщене на С-16 радикалом ОН або групою СН3, нове з'єднання, заміщене С-16 (наприклад, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон), практично не має мінералокортикоїдного ефекту, але залишається потужним протизапальним глюкокортикоїдом. Ця остання заміна на C-16 дає нову властивість цим фторокортикостероїдам, що дозволяє їм викликати породіння у різних видів, включаючи велику рогату худобу. Дексаметазон та флуметазон (препарати короткої дії) можуть викликати породілля при введенні після великої рогатої худоби після 255 днів вагітності, проте індуковане отелення зазвичай асоціюється з високою частотою побічних ефектів, включаючи збережену плаценту.

Багато кортикоїди вводяться у вигляді складних ефірів. Етерифікація спирту при С-21 визначає ступінь розчинності води/ліпідів та контролює розподіл сполуки in vivo. Етерифікація монокислотою, такою як оцтова кислота, дає нерозчинні у воді препарати (наприклад, метилпреднізолону ацетат), які можна використовувати як препарати тривалої дії при введенні внутрішньосуглобово, внутрішньосуглобово або внутрішньосуглобово. Іншими нерозчинними у воді складними ефірами є діацетат, тербутат та півалат. Навпаки, етерифікація того самого кортикоїду такою кислотою, як бурштинова кислота, може отримати гідророзчинний складний ефір завдяки другій кислотній функції (як для метилпреднізолону сукцинату натрію), що дозволяє утворювати сіль. Ефіри фосфатів також гідророзчинні. Розчини вільних стероїдів або гідророзчинних складних ефірів можна вводити внутрішньовенно або внутрішньовенно, і вони часто використовуються для лікування загрозливих для життя станів, таких як пошкодження або реакція гіперчутливості. Ефіри також можуть використовуватися PO, але гідроліз відбувається в просвіті травного тракту (панкреатична естераза), і вільний активний фрагмент всмоктується; таким чином, препарат може мати тривалу дію при парентеральному введенні, але короткої дії при пероральному застосуванні (наприклад, преднізолон ацетат).

Майже всі складні ефіри є неактивними проліками і потребують гідролізації, щоб звільнити свою активну частину. Гідроліз естеразами або псевдоестеразами може відбуватися або в рідинах організму, таких як кров або синовіальна рідина (ацетат), або переважно в печінці (сукцинат). Таким чином, для місцевої адміністрації важливим є вибір відповідного ефіру. Гідроліз може бути лише частковим; наприклад, біодоступність метилпреднізолону (активна частина) з його гідророзчинного ефіру, метилпреднізолону сукцинату натрію, становить лише 50% у собак після внутрішньовенного введення, що необхідно враховувати при визначенні режиму дозування.

Речовини, що містять кетоновий радикал у С-11, замість радикала ОН, необхідного для зв'язування кортикоїду з його клітинними рецепторами, також є проліками. Кортизон, преднізон і метилпреднізон є проліками кортизолу. Ці проліки знову трансформуються у свою алкогольну форму в печінці за допомогою 11-β-гідроксилази. Немає підстав вводити їх місцево, оскільки активність цих проліків залежить від метаболічної активності печінки. Їх не рекомендується застосовувати тваринам з печінковою недостатністю. Повідомляється, що преднізон має низьку ефективність для лікування важких станів коней, оскільки він погано всмоктується, і його активний метаболіт, преднізолон, рідко виробляється. Навпаки, преднізолон має хорошу біодоступність і рекомендується коням.

Інші структурні модифікації дозволяють отримувати більше ліпофільних речовин, наприклад, введення ацетоніду між С-16 і С-17 (наприклад, триамцинолон ацетонід). Тріамцинолон-ацетонід, який не є проліком триамцинолону, може застосовуватися для внутрішньосуглобового введення коням для лікування остеоартриту або як місцевий препарат. Етерифікація при С-17 (валерат) утворює ліпофільну сполуку з посиленим коефіцієнтом місцевої та системної потенції. Інші підходи для досягнення місцевої активності глюкокортикоїдів при мінімізації системних ефектів передбачають утворення аналогів, які швидко інактивуються після їх системного всмоктування. Флутиказон пропіонат, який не є проліком, безпосередньо використовується для лікування захворювань легенів. Подібним чином, беклометазон дипропіонат (проліки) локально дає активний метаболіт (беклометазон 17-монопропіонат), який, у свою чергу, дає беклометазон, який має дуже слабку протизапальну активність.

Терапевтичні кортикостероїди, як правило, класифікуються на основі їх відносної потужності глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів (тобто відносної інтенсивності активності препарату, пов’язаної з його концентрацією, властивості, яку не слід плутати з ефективністю), а також тривалості ефекту (див. Відносні можливості загальновживаних Кортикостероїди). З'єднання з найпотужнішою глюкокортикоїдною активністю є також найпотужнішими супресорами осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (HPAA).