Управління з контролю за продуктами та ліками США

Оголошення про безпеку

[11-06-2015] Огляд Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA) встановив, що тривале використання препарату, що розріджує кров, Plavix (клопідогрель) не збільшує або зменшує загальний ризик смерті у пацієнтів із серцевими захворюваннями або з ризиком серцевих захворювань. Наша оцінка випробування подвійної антитромбоцитарної терапії (DAPT) 1 та кількох інших клінічних випробувань також не свідчить про те, що клопідогрель збільшує ризик раку або смерті від раку.

Пацієнтам не слід припиняти прийом клопідогрелю або інших антитромбоцитарних препаратів, оскільки це може призвести до підвищеного ризику серцевих нападів та утворення тромбів. Поговоріть зі своїм медичним працівником, якщо у вас є якісь запитання або сумніви щодо клопідогрелю. Перед початком лікування медичним працівникам слід врахувати переваги та ризики наявних антитромбоцитарних препаратів.

Клопідогрель - це антитромбоцитарний препарат, що використовується для запобігання утворенню тромбів у пацієнтів, які перенесли інфаркт, інсульт або проблеми з кровообігом рук і ніг. Це працює, допомагаючи утримувати тромбоцити в крові від злипання та утворення згустків, які можуть виникати при певних захворюваннях.

Результати дослідження DAPT були опубліковані в New England Journal of Medicine в листопаді 2014 року. У дослідженні DAPT порівнювали лікування подвійною антитромбоцитарною терапією (клопідогрелем [Plavix] або прасугрелем [Effient] плюс аспірин) протягом 12 місяців проти 30 місяців у пацієнтів, які перенесли встановлення коронарного стента, що елюює ліки. У порівнянні з пацієнтами, які приймали клопідогрель протягом 12 місяців, у пацієнтів, які отримували клопідогрель протягом 30 місяців, рівень серцевих нападів і тромбозів стентів був нижчим, але більший рівень смертності, головним чином від раку чи травми.

Для того, щоб дослідити підвищений ризик смерті та смерть від раку, про яку повідомляли з клопідогрелем у дослідженні DAPT, ми вивчили результати дослідження DAPT та інших великих, довготривалих клінічних випробувань клопідогрелю з наявними даними про показники смертності, смертності від раку або раку, про який повідомляють як про побічну подію. 2-13

Ми провели мета-аналіз інших довготривалих клінічних випробувань, щоб оцінити вплив клопідогрелю на рівень смертності від усіх причин. Результати показують, що тривала (12 місяців і більше) подвійна антиагрегантна терапія клопідогрелем та аспірином, схоже, не змінює загальний ризик смерті порівняно з короткочасною (6 місяців або менше) клопідогрелем та аспірином або лише аспірином. Крім того, при тривалому лікуванні не було очевидного збільшення ризику смертності від раку або побічних явищ, пов’язаних з раком.

Наступна таблиця показує результати мета-аналізу:

Кількість включених пацієнтів Довгостроковий клопідогрель плюс аспірин Короткочасний клопідогрель плюс аспірин або лише аспірин

Загальна частота смерті	56 799	6,7%	6,6%
Захворюваність на побічні явища раку	37 835	4,2%	4,0%
Захворюваність на смерть від раку	40855	0,9%	1,1%

Ми закликаємо медичних працівників та пацієнтів повідомляти про побічні ефекти, пов’язані з клопідогрелем або іншими антитромбоцитарними ліками, до програми FDA MedWatch, використовуючи інформацію у полі “Зв’язок з FDA” внизу сторінки.

Факти про клопідогрель

Клопідогрель - це антитромбоцитарний препарат, який використовується для зменшення ризику серцевих нападів, інсультів та інших станів, пов’язаних зі згустками крові, у пацієнтів, які перенесли інфаркт, інсульт або проблеми з кровообігом рук і ніг. Це працює, утримуючи тромбоцити в крові від злипання, тим самим запобігаючи утворенню тромбів, які можуть виникати при певних серцево-судинних захворюваннях.
Клопідогрель продається під торговою маркою Plavix та як дженерики.
Клопідогрель збільшує ризик кровотечі.
Прийом клопідогрелю з певними ліками може збільшити ризик кровотечі. Повідомте свого медичного працівника, якщо ви приймаєте будь-яке з наступного:
- Аспірин, особливо якщо у вас інсульт. Завжди запитуйте у свого медичного працівника про те, чи слід приймати аспірин разом з клопідогрелем для лікування вашого стану.
- Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), такі як ібупрофен та напроксен. Якщо ви не впевнені, запитайте у свого медичного працівника перелік НПЗЗ.
- Варфарин (Кумадін, Янтовен).
- Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну норадреналіну (СНРІ).

Інші поширені побічні ефекти клопідогрелю можуть включати задишку.

Додаткова інформація для пацієнтів та опікунів

На основі наших оглядів випробувань подвійної антитромбоцитарної терапії (DAPT) та кількох інших великих клінічних випробувань ми дійшли висновку, що лікування клопідогрелем, судячи з усього, не змінює загального ризику смерті у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або з ризиком їх розвитку.
Клопідогрель - це антитромбоцитарний препарат для розрідження крові, який може допомогти запобігти майбутнім інфарктам, інсультам та іншим захворюванням, пов’язаним із згустками, у пацієнтів, які вже перенесли інфаркт, інсульт або мають певні серцево-судинні захворювання.
Не припиняйте приймати клопідогрель без попередньої розмови зі своїм медичним працівником. Раптова зупинка використання антитромбоцитарних препаратів може призвести до ризику серцевих нападів, інсультів та утворення тромбів.
Майте на увазі, що під час прийому клопідогрелю вам може бути легше синці, і може знадобитися більше часу, щоб зупинити кровотечу.
Обговоріть будь-які питання або сумніви щодо клопідогрелю зі своїм медичним працівником.
Прочитайте Посібник з лікування пацієнтами, у якому ви погоджуєтесь з рецептами клопідогрелю. Це пояснює переваги та ризики, пов’язані із застосуванням клопідогрелю.
Повідомте про будь-які побічні ефекти, які виникли у вашого медичного працівника та програми FDA MedWatch, використовуючи інформацію у полі «Зв’язатися з FDA» внизу сторінки.

Додаткова інформація для медичних працівників

На основі наших оглядів випробувань подвійної антитромбоцитарної терапії (DAPT) та кількох інших великих, довготривалих клінічних випробувань, ми дійшли висновку, що немає жодних доказів шкідливого чи корисного впливу клопідогрелю на смертність від усіх причин або на рак смертність серед населення з ішемічною хворобою серця або ризиком для неї. Тобто, несприятливі результати смертності у дослідженні DAPT не підтвердились.
Клопідогрель схвалений для використання у комбінації з аспірином у пацієнтів з гострим коронарним синдромом або у пацієнтів, які не отримують аспірин, в анамнезі недавній інфаркт міокарда, недавній інсульт або встановлена периферична артеріальна хвороба.
При виборі антитромбоцитарної терапії для пацієнтів з гострим коронарним синдромом, яким лікують за допомогою імплантації коронарного стенту, лікарі повинні враховувати, що прасугрел та тикагрелор перевершують клопідогрел при застосуванні у цій популяції пацієнтів. Крім того, у пацієнтів з анамнезом інфаркту міокарда за один-три роки до зарахування до дослідження, також було показано, що тикагрелор знижує ризик серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда та інсульту.
Ми працюємо з виробниками клопідогрелю, щоб оновити етикетку, щоб відобразити результати метааналізу смертності.
Повідомте пацієнтів про підвищений ризик кровотеч та синців при прийомі клопідогрелю.
Порадьте пацієнтів повідомляти про будь-які непередбачувані, тривалі або надмірні кровотечі або про кров у випорожненнях або сечі.
Заохочуйте пацієнтів та тих, хто доглядає, прочитати посібник з лікування пацієнтами, який вони отримали з рецептами клопідогрелю.
Повідомте про побічні події, пов’язані з клопідогрелем, програмі FDA MedWatch, використовуючи інформацію у полі „Зв’язок з FDA” внизу сторінки.

Зведення даних

Випробування подвійної антитромбоцитарної терапії (DAPT) 1 було рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням, яке порівнювало антитромбоцитарне лікування протягом 30 місяців проти 12 місяців після черезшкірного коронарного втручання та встановлення лікарського стента. Після встановлення стента пацієнти отримували 12 місяців подвійної антитромбоцитарної терапії, що складається з аспірину плюс клопідогрель (Plavix) або прасугрель (Effient), а потім були рандомізовані для продовження лікування протягом 18 додаткових місяців подвійної антитромбоцитарної терапії (аспірин плюс клопідогрел або прасугрель) або аспірин плюс плацебо. Дослідники відібрали антитромбоцитарні засоби, які отримували пацієнти, приблизно дві третини отримували клопідогрель, а третина - прасугрель. Гострий коронарний синдром був показанням для стента приблизно у 46% пацієнтів.

Випробування DAPT показало, що 30-місячна розширена антитромбоцитарна терапія клопідогрелем або прасугрелем знижувала ризик тромбозу стентів та інфарктів, але збільшувала ризик кровотеч та загальний ризик смерті порівняно з групою 12 місяців. Більш високий рівень смертності в першу чергу обумовлений більшою кількістю смертей від несерцево-судинних причин, головним чином від раку та травм. Підвищений рівень смертності був очевидним у пацієнтів, які отримували клопідогрель, але не прасугрель.

Для того, щоб дослідити сигнали про підвищений ризик смерті та смерть від раку в ході дослідження DAPT, FDA оцінила дослідження DAPT та провела мета-аналіз на рівні інших досліджень, які мали доступні дані про рівень смертності., показники смертності від раку або показники несприятливих явищ від раку. Випробування, включені в мета-аналізи, мали групу клопідогрелю та аспірину (тривала тривалість становила 12 місяців або довше), групу порівняння або аспірину окремо, або короткострокову терапію клопідогрелем плюс аспірин (6 місяців або менше) і мали заплановані наступні принаймні на один рік. Ми зосередили своє дослідження на клопідогрелі, оскільки результати дослідження DAPT свідчать про збільшення ризику смерті та смерті від раку в цій групі; дані про прасугрель також представлені як контекст для висновків про клопідогрель.

Дослідження сигналу про збільшення смерті від усіх причин

У дослідженні DAPT тривале застосування клопідогрелю та аспірину асоціювалось із суттєво підвищеним ризиком смерті (2,2% протягом 30 місяців проти 1,5% протягом 12 місяців), тоді як підвищеного ризику не спостерігалося для прасугрелю та аспірину (1,6% для 30 місяців проти 1,6% протягом 12 місяців).

Мета-аналіз на рівні випробувань FDA включав 12 досліджень 2–13 (56 799 пацієнтів) для вивчення впливу клопідогрелю на смертність від усіх причин. Частота смертності від усіх причин становила 6,7% для довготривалого прийому клопідогрелю та аспірину та 6,6% для порівняльного препарату, в результаті чого різниця ризику Мантеля Хаензеля (MH RD) = 0,04%, 95% довірчий інтервал (ДІ) (-0,35 %, 0,44%).

Подібний мета-аналіз, який був зосереджений на підгрупі 9 з цих досліджень (45 374 пацієнтів), у яких брали участь пацієнти з ішемічною хворобою серця або пацієнти з ризиком розвитку ішемічної хвороби артерій, також не показав різниці у ризику смертності від усіх причин: [MH RD -0,07%, 95% ДІ (-0,43%, 0,29%)].

Дослідження сигналу про підвищений ризик смерті від раку

У дослідженні DAPT ризик раку, про який повідомляли як про побічну подію, не відрізнявся між 30-місячною (2,4%) та 12-місячною (2,3%) групами, які отримували клопідогрель, розглядаючи випадки раку, про які повідомляли після зарахування (з 0 по 33 місяць від навчання). Ми провели декілька аналізів даних про побічні ефекти раку, включаючи «нові» ракові захворювання у пацієнтів без історії раку чи раку в анамнезі в місцях, відмінних від повідомлених побічних явищ, та за місцем раку. Відносний ризик раку для 30-місячної та 12-місячної групи у групі клопідогрелю становив від 0,95 до 1,2, залежно від аналізу. Аналіз часу першого повідомлення про несприятливу подію раку продемонстрував коефіцієнт ризику 1,06, 95% ДІ (0,80, 1,41) для всіх видів раку та 0,95, 95% ДІ (0,70, 1,28) для нового раку. Подібні аналізи для групи прасугрелю призвели до відносного ризику побічних явищ, пов’язаних з раком, від 1,4 до 1,6, а співвідношення ризиків - 1,51, 95% ДІ (0,97, 2,36) для всіх онкологічних захворювань та 1,51, 95% ДІ (0,96, 2,40) для нового раку. Структури повідомлених сайтів онкологічних захворювань не вказували на специфічні ефекти.

Незважаючи на відсутність збільшення ризику побічних явищ, пов'язаних з раком, для клопідогрелю в 30-місячній групі дослідження DAPT, ризик смерті, пов'язаної з раком, був збільшений порівняно з 12-місячною групою (0,7% протягом 30 місяців проти 0,2 % протягом 12 місяців). На відміну від цього, для прасугрелю спостерігалася тенденція до вищого ризику розвитку побічних ефектів від раку в 30-місячній групі порівняно з 12-місячною (див. Вище), але ризик смерті від раку був однаковим в обох досліджуваних групах (0,4% проти 0,4%). Ці висновки важко узгодити.

Для вивчення ракового сигналу клопідогрелю в клінічних випробуваннях, крім дослідження DAPT, FDA провела два мета-аналізи на рівні випробувань. Перший - це аналіз побічних явищ, пов’язаних з раком, з чотирьох досліджень з інформацією про побічні ефекти раку 2–5 (37 835 пацієнтів), який порівнював тривале застосування клопідогрелю та аспірину з використанням як окремого аспірину, так і короткочасного клопідогрелю та аспірину . Частота побічних явищ раку становила 4,2% для довготривалого клопідогрелю та аспірину проти 4,0% для порівняльного препарату. Не було очевидної різниці у частоті побічних явищ раку між пацієнтами, які довго отримували клопідогрель плюс аспірин, та контрольними пацієнтами протягом чотирьох досліджень [MH RD = 0,19%, 95% ДІ (-0,2%, 0,59%)].

Другий мета-аналіз на рівні дослідження був проведений для оцінки смерті, пов’язаної з раком, і включав п’ять досліджень з інформацією про смертність від раку 2-6 (40 855 пацієнтів). Частота смерті від раку становила 0,9% для довготривалої групи клопідогрелю та аспірину проти 1,1% для порівняльного препарату. Не було очевидної різниці у частоті смертей від раку між довготривалими клопідогрелем та аспірином та контрольними групами протягом п’яти досліджень [MH RD = -0,14%, 95% ДІ (-0,33%, 0,06%)].

Результати дослідження DAPT щодо побічних явищ, пов'язаних з раком (збільшився для прасугрелю, але не для клопідогрелю) та смерті, пов'язаної з раком (збільшився для клопідогрелю, але не для прасугрелю), не спостерігалися в наших аналізах інших рандомізованих контрольовані клінічні випробування. Метааналіз FDA на дослідних рівнях інших досліджень, проведених для оцінки потенційного сигналу від DAPT, не свідчить про підвищений ризик розвитку побічних явищ від раку або смерті, пов’язаної з раком, пов’язаних з тривалою терапією клопідогрелем.

Наші огляди не виявили жодних доказів шкідливого чи сприятливого впливу клопідогрелю на загальну смертність у популяції, яка страждає на ішемічну хворобу серця, або має ризик розвитку захворювання, а також не впливає на рак.