Асоційований метаболіт триметиламіну N-оксид кишкової мікробіоти та ризик інсульту: систематичний огляд та мета-аналіз доза-відповідь

Махді Аббасалізад Фархангі

1 Дослідницький центр науково-дослідної медицини, управління охороною здоров’я та сприяння безпеці, Університет медичних наук Тебріза, Аттар Нейшабурі, бульвар Данешхга, Тебріз, Іран

Махді Ваджді

2 Центр прикладних досліджень наркотиків, Університет медичних наук Тебріза, Тебріз, Іран

Мохаммад Асгарі-Джафарабаді

3 Науково-дослідний центр дорожньо-транспортних травм, Департамент епідеміології та біостатистики, Факультет охорони здоров'я, Університет медичних наук Тебріз, Тебріз, Іран

Пов’язані дані

Усі дані доступні за обґрунтованим запитом відповідного автора.

Анотація

Кілька епідеміологічних досліджень вивчали зв'язок між N-оксидом триметиламіну (ТМАО) та ризиком інсульту; однак результати все ще залишаються безрезультатними. Метою цього мета-аналізу було оцінити взаємозв'язок між концентраціями ТМАО та ризиком інсульту.

Методи

У пошукових системах PubMed, Scopus, Cochrane та ProQuest систематично проводився пошук до 18 червня 2019 року. Усі дослідження, що оцінювали взаємозв’язок між ТМАО та інсультом, були включені в систематичний огляд, а відповідні дослідження - до метааналізу. Метарегресія та аналіз підгруп також використовувались для пошуку джерела неоднорідності.

Результати

У мета-аналіз було включено вісім досліджень (два перехресних дослідження, два когортних дослідження, три дослідження "контроль випадків" та одне вкладене дослідження "контроль випадків") із загальною кількістю 6150 учасників. Загальний результат показав, що потрапляння до вищої категорії ТМАО збільшило шанси інсульту на 68% (АБО: 1,675; ДІ: 0,866–3,243; Р = 0,047), а середні концентрації ТМАО у пацієнтів з інсультом були на 2201 мкмоль/л ніж неінсультний контроль (середньозважена різниця (ЗМЗ): 2,20; ДІ: 1,221–3,188; P Ключові слова: Інсульт, N-оксид триметиламіну (TMAO), спостережні дослідження, аналіз реакції на дозу, метаболіт кишкової мікробіоти, фактор ризику

Вступ

Поширеність інсульту та смертності від інсульту різко зросла у більшості країн [1]. Щороку інсульт трапляється у 15 мільйонів людей у всьому світі і в даний час є другою за важливістю причиною смерті у всьому світі [2]. Оскільки традиційні фактори ризику не повністю враховують ризик інсульту, виявлення нових факторів ризику інсульту може призвести до додаткових засобів для поліпшення профілактики інсульту та зменшення тягаря захворювання [3, 4]. Недавні дослідження на людях виявили тісний зв'язок між мікробіотою кишечника та кількома захворюваннями, такими як серцево-судинні захворювання (ССЗ), атеросклероз та інсульт [5–10].

Блок-схема процесу скринінгу та відбору досліджень. Під час пошуку в базі даних та інших джерелах було виявлено 905 потенційно релевантних досліджень після виключення дублікатів. Крім того, 897 досліджень було виключено після подальших оцінок. Нарешті, для цього мета-аналізу було обрано 8 досліджень

Лісова ділянка із співвідношенням шансів (OR) для інсульту у найвищій та найнижчій концентраціях N-оксиду триметиламіну (TMAO). Як показано на рис. 2, в аналіз концентрації ТМАО та ризику інсульту було включено п’ять досліджень. Результат показав, що потрапляння до вищої категорії ТМАО пов’язане із збільшенням шансів інсульту на 68% (АБО: 1,67, 95% довірчий інтервал (ДІ): 0,86–3,24, Р = 0,04), зі значною неоднорідністю (I 2 = 84.9, P 2 являє собою ступінь неоднорідності

Таблиця 2

Аналіз підгруп щодо поширеності інсульту у найвищих та найнижчих категоріях N-оксиду триметиламіну (TMAO)

Група No досліджень ЗМЗ (95% ДІ) P всередині групиP між групою *Модель ефектуP неоднорідністьЯ 2, %

Разом

1,67 (0,86, 3,24)

0,047

Випадкові

2 = 99,7%, P 2 являє собою ступінь неоднорідності

Таблиця 3

Аналіз підгрупи на зв'язок між N-оксидом триметиламіну (TMAO) та інсультом

Група No досліджень ЗМЗ (95% ДІ) P всередині групиP між групою *Модель ефектуP неоднорідністьЯ 2, %

Разом

2,20 (1,21, 3,18)

4). Результати показали об'єднане АБО 1,05 (95% ДІ: 1,03, 1,08) на приріст 1 мкмоль/л у концентраціях TMAO, АБО 1,03 (95% ДІ: 1,02, 1,04) на приріст 5 мкмоль/л у концентраціях TMAO і АБО 1,078 (95% ДІ: 1,06, 1,09) на приріст 10 мкмоль/л у концентраціях TMAO, що демонструє, що ризик інсульту зростає на 3 та 8% при збільшенні концентрацій TMAO на 5 та 10 мкмоль/л. Як показано на рис. Рис. 4, 4, спостерігається різке збільшення відповідної кривої ризику інсульту між дозуваннями

0–10 мкмоль/л циркулюючого ТМАО і після цієї дози спостерігається незначне зниження ризику інсульту.

Зв'язок доза-реакція між концентрацією N-оксиду триметиламіну (ТМАО), що циркулює, та ризиком інсульту. Лінійне співвідношення (суцільна лінія) та 95% довірчий інтервал (CI) (пунктирні лінії) зведеного співвідношення шансів (АБО) поширеності інсульту на 1 мкмоль/л із збільшенням циркулюючого TMAO. Як показано на рис. 4, різко зростає відповідна крива ризику інсульту між дозуваннями

0–10 мкмоль/л циркулюючого ТМАО і після цієї дози спостерігається незначне зниження ризику інсульту

Упередженість публікації

Діаграми воронки показані на додаткових рис. 1А та В. Візуальний огляд ділянки лійки виявив значну асиметрію серед досліджень, що вивчають відмінності ТМАО у пацієнтів з інсультом у порівнянні з контрольною групою, що свідчить про наявність упередженості, хоча жодних доказів асиметрії серед досліджень, що вивчають вплив ТМАО на шанси інсульту. Крім того, за допомогою тесту Еггера та тесту Бегга на поширеність інсульту у категоріях вищої та найнижчої ТМАО не виявлено доказів упередженості публікацій [наприклад, Тест Бегга (Р = 0,327) та тест Еггера (Р = 0,197)] або концентрація ТМАО в циркуляції у пацієнтів з інсультом та без нього [наприклад Тест Бегга (P = 0,734) та тест Еггера (P = 0,170)].

Обговорення

У поточному систематичному огляді та мета-аналізі ми узагальнили наявні записи з 14 спостережних досліджень, які вивчали взаємозв'язок між концентрацією ТМАО в циркулюючій крові та ризиком інсульту у дорослих. У поточному дослідженні підвищений рівень ТМАО асоціювався з підвищеним ризиком розвитку інсульту як у двох класах, так і в залежності від дози як підсумок наявних доказів.

Цей мета-аналіз забезпечив підтримуючі результати, які відповідають попередньому оглядовому огляду, який виявив, що TMAO є фактором ризику ССЗ та інсульту [6]. Крім того, ці результати частково узгоджуються з результатами попередніх мета-аналізів, які виявили, що підвищені концентрації ТМАО в сироватці крові є незалежними факторами ризику для основних несприятливих серцево-судинних подій та смертності [19, 40]. Хоча більшість досліджень зосереджені на ССЗ, деякі дослідження включають у свої результати результати цереброваскулярні події. Зростаюча кількість доказів свідчить про підвищений ризик інсульту та основних серцево-судинних подій при більш високих рівнях ТМАО [21, 36], проте кілька невідповідностей у взаємозв'язку між циркулюючим ТМАО та ризиком інсульту є предметом дискусій [15, 16, 22, 35]. Наприклад, Гуаш-Ферре та ін. [22] не вдалося продемонструвати жодної суттєвої зв'язку між TMAO та ризиком інсульту. Подібний результат був знайдений Mafune та співавт. [13] у 227 пацієнтів, які пройшли планову коронарографію.

Здається, можливим поясненням цих розбіжностей є залежність від дози між ТМАО та інсультом; як виявлено у нашому мета-аналізі, взаємозв'язок між високими концентраціями ТМАО та ризиком інсульту пов'язаний з нелінійною залежністю від дози (P - для нелінійності (35K, docx)