Харчове споживання заліза, запаси заліза в організмі та ризик діабету 2 типу: систематичний огляд та мета-аналіз

Анотація

Передумови

Показано, що надлишок заліза індукує діабет на моделях тварин. Однак результати епідеміологічних досліджень людини, які пов'язують запаси заліза в організмі та споживання заліза з ризиком розвитку цукрового діабету 2 типу (T2DM), суперечливі. У цьому дослідженні ми мали на меті систематично оцінити наявні докази щодо асоціації між споживанням заліза, запасами заліза в організмі та ризиком розвитку СД2.

Методи

Був проведений систематичний пошук у базах даних PubMed/MEDLINE та EMBASE до кінця 22 квітня 2012 року, а також проглянуто списки посилань на отримані статті. Два рецензенти самостійно оцінили право на включення та вилучили дані. Об’єднані відносні ризики (RR) та 95% довірчі інтервали (CI) були розраховані за допомогою моделей випадкових ефектів.

Результати

Ми розглянули 449 потенційно релевантних статей, і 11 проспективних досліджень було включено в аналіз. Мета-аналіз п’яти досліджень дав зведений коефіцієнт скорочення для T2DM 1,33 (95% ДІ 1,19-1,48; P

Передумови

Залізо є необхідною поживною речовиною для людини і виконує важливі метаболічні функції, як кофактор для кількох ферментів і головний компонент транспортуючих кисню в організмі. Однак, як окисно-відновно-відновний активний перехідний метал, залізо є потенційно небезпечним, коли знаходиться у надмірній кількості, оскільки воно каталізує кілька клітинних реакцій, що призводять до утворення активних форм кисню [1, 2]. Бета-клітини підшлункової залози особливо сприйнятливі до окисного стресу через слабкий антиоксидантний захист [3]. Попередні дослідження показали, що парентерально введене залізо здатне індукувати діабет у тварин [4]. Більше того, було показано, що обмеження заліза в їжі або хелатування заліза захищають від розвитку діабету або послаблюють патологічні зміни в моделях діабету [5, 6].

Взаємозв'язок між спадковими порушеннями перевантаження залізом та ризиком розвитку цукрового діабету 2 типу (T2DM) давно визнаний у людей, базуючись на спостереженні, що `` вторинний '' T2DM часто (25-60%) ускладнюється у пацієнтів із спадковим гемохроматозом (HH), який характеризується поступовим накопиченням заліза в серці, печінці, підшлунковій залозі та інших органах, а також надзвичайно високим рівнем циркулюючого феритину (зазвичай від 1000 до 10000 нг/мл) [2]. Кілька нещодавніх досліджень показали, що помірне збільшення запасів заліза нижче рівня, виявленого у пацієнтів із СН, було пов'язане зі значним підвищенням рівня глюкози та інсуліну в крові [7, 8]. Крім того, було виявлено, що помірно збільшені запаси заліза в організмі на початковому рівні в значній мірі пов’язані з підвищеним ризиком майбутнього T2DM як у чоловіків [9], так і у жінок [10] у двох перспективних когортних дослідженнях. Однак у інших популяціях повідомлялося про неоднозначні результати [11–19]. Наприклад, недавнє проспективне дослідження не виявило зв'язку між рівнями феритину та ризиком розвитку T2DM у багатоваріантних моделях [15].

Для більшості людей залізо отримують переважно з дієтичних джерел, а потім зберігають в організмі [2]. Перехресне дослідження показало значну зв'язок між загальним споживанням заліза в їжі та поширеним T2DM [18], але в ряді інших досліджень такої позитивної асоціації не виявлено [20–23]. Крім того, наявні дані свідчать про те, що зв'язок між споживанням гемового заліза та ризиком розвитку T2DM може відрізнятися від зв'язку між споживанням негемового заліза та ризиком T2DM [20, 24].

У цьому дослідженні ми прагнули систематично оцінювати наявні докази асоціації між споживанням заліза, запасами заліза в організмі та ризиком розвитку СД2 в перспективних дослідженнях, а також кількісно узагальнювати дані в метааналізі. Ми включили лише проспективні дослідження, враховуючи ймовірність зворотної причинності (можливі наслідки поширеного T2DM на споживання заліза або показники запасів заліза в організмі), у дослідження поперечного перерізу або контролю випадків.

Методи

Під час проведення цього дослідження ми дотримувались рекомендацій щодо мета-аналізу спостережних досліджень в епідеміології (MOOSE) [25].

Пошук літератури та вилучення даних

Ми виявили відповідні статті шляхом систематичного пошуку баз даних MEDLINE/PubMed та EMBASE до кінця 22 квітня 2012 року, використовуючи комбінацію вільного тексту та підзаголовків із термінів MeSH або EMTREE. Для пошуку в MEDLINE використовувались такі терміни: ("Цукровий діабет/епідеміологія" [Mesh] або "Гіперглікемія/епідеміологія" [Mesh] або "Цукровий діабет, тип 2" [Mesh] або діабет 2 типу * [tiab] або не -залежною від інсуліну діабету * [тиаб]) і (споживання заліза або споживання заліза або гемового заліза [тіаб] або запасу заліза * [тиаб] або статусу заліза [тиаб] або "феритини" [сітка] або ферритин [тиаб]) не ( рецензія [pt] або редакційна [pt]). Подібні терміни пошуку використовувались для бази даних EMBASE. Окрім цього, були відібрані посилання, перелічені в будь-яких відповідних оригінальних роботах та оглядових статтях. Жодне мовне обмеження не застосовувалось для пошуку чи включення до навчання.

Двоє дослідників (WB та YR) незалежно оцінили придатність усіх отриманих досліджень та витягли всі відповідні дані за допомогою стандартизованої форми вилучення даних. Будь-які розбіжності були врегульовані консенсусом. Була включена опублікована стаття, якщо вона: 1) мала перспективний когортний дизайн, 2) оцінювала зв'язок між споживанням заліза або запасами заліза в організмі та ризиком розвитку T2DM; 3) повідомляла оцінки ризиків та відповідні 95% довірчі інтервали (ДІ) або стандартні помилки. Процес вибору дослідження зображений на рисунку 1.

споживання

Блок-схема для вибору дослідження (до 22 квітня 2012 р.).

Під час етапів скринінгу було виключено кілька типів статей: оглядові статті, редакційні статті чи протоколи; дослідження на тваринах або клітинних лініях; дослідження, які не повідомляли про споживання заліза або запаси заліза в організмі; та дослідження, які не включали T2DM як результат. Крім того, були виключені дослідження, які не повідомляли про оцінки ризику або 95% ДІ для взаємозв'язку між споживанням заліза або запасами заліза в організмі та ризиком розвитку T2DM. Далі було виключено одне дослідження, оскільки дані щодо T2DM не повідомлялись окремо [12].

Для кожної включеної статті ми виділили такі дані: основну інформацію (заголовок, автор, рік видання, назва журналу), характеристики дослідження (назва дослідження, дизайн дослідження, країна, тривалість подальшого спостереження), характеристики учасників (обсяг вибірки, кількість випадків T2DM, вік, стать, раса/етнічна приналежність), оцінка споживання заліза та запасів заліза в організмі, встановлення T2DM, статистичні методи, що використовуються для аналізу, порівняння, оцінки ризику та 95% ДІ, а також відповідні коваріати або з поправкою на багатовимірний аналіз.

Якщо в оригінальних дослідженнях оцінювали ризик у кількох моделях, скоригованих на багатоваріати, то модель, яка була представлена ​​в найбільш повністю скоригованій моделі (наприклад, для досліджень, що використовують споживання заліза в якості впливу, ми вибрали модель, включаючи інші дієтичні фактори як коваріати) були вилучені. Оскільки на циркулюючий ферритин може впливати запалення [26], ми застосовували дещо інший підхід для досліджень, які використовували феритин як показник запасів заліза в організмі; ми окремо витягували оцінки ризику з найбільш повністю скоригованих моделей, за винятком інших біомаркерів, та моделей з додатковим коригуванням маркерів запалення (таких як С-реактивний білок, інтерлейкін-6 або фібриноген). За наявності, ми також витягували оцінки ризику з моделей, які також коригували інші метаболічні біомаркери (такі як холестерин ліпопротеїдів високої щільності, тригліцериди, глюкоза в плазмі натще, інсулін у плазмі натще, глікований гемоглобін, оцінка моделі гомеостазу на інсулінорезистентність, аланінамінотрансфераза, γ-глутамілтрансфераза та адипонектин).

Статистичний аналіз

Відносний ризик (RR), коефіцієнт шансів (OR) та коефіцієнт небезпеки (HR) були включені як заходи асоціації у включені дослідження. Оскільки частота захворюваності на СД2 була достатньо низькою для припущення про рідкісне захворювання (Q-статистика Кокрана на 2 основі (P 2 метричний (Я 2 значення 25%, 50% та 75% вважалися відповідно низькою, середньою та високою неоднорідністю) [30]. Діаграми воронки використовувались для оцінки ефектів невеликого дослідження. Можливість упередженості публікації оцінювали за допомогою тесту регресійної асиметрії Еггера [31]. Для аналізу чутливості ми також використовували модель фіксованих ефектів для всіх вищезазначених аналізів. Додатковий аналіз чутливості проводили, пропускаючи по одному дослідженню та обчислюючи об’єднану оцінку для решти досліджень, щоб оцінити, чи помітно вплинуло на результати одне дослідження.

Усі статистичні аналізи проводились із використанням програмного забезпечення Stata (версія 11.2; Stata Corp, College Station, TX, США). Всі P-представлені значення є двосторонніми з рівнем значимості 0,05, за винятком статистики Q Кокрана в тесті гетерогенності, в якому рівень значущості становив 0,10 [30].

Результати

Характеристика досліджень, включених до мета-аналізу

Ми виявили 449 потенційно релевантних статей з баз даних PubMed/MEDLINE та EMBASE, з яких 11 проспективних досліджень [9–11, 15–17, 20, 21, 23, 24, 32], які відповідали нашим критеріям включення, були остаточно включені в це дослідження. П'ять досліджень вивчали споживання заліза та ризик розвитку T2DM, тоді як інші шість оцінювали запаси заліза в організмі та ризик T2DM.

З п’яти досліджень, які оцінювали споживання заліза та ризик розвитку СД2 [20, 21, 23, 24, 32], чотири були проведені в США та одне в Китаї. Учасниками були жінки лише в трьох дослідженнях, чоловіки лише в одному дослідженні, і жінки, і чоловіки в одному дослідженні. Для оцінки споживання заліза в чотирьох дослідженнях використовували попередньо затверджені анкети щодо частоти їжі, а в решті дослідження застосовували 3-денний метод зважування їжі. Визначення T2DM базувалося на самозвітах, вимірах глюкози в плазмі крові або їх комбінації (Таблиця 1).

З шести досліджень, які вивчали зв'язок між запасами заліза в організмі та ризиком розвитку СД2 [9–11, 15–17], чотири були проведені в США, одне у Великобританії та одне у Фінляндії. Один проводився лише з жінками, один лише з чоловіками і чотири з обома. Індикатором запасів заліза в організмі був феритин у п’яти дослідженнях, розчинний рецептор трансферину (sTfR) в одному дослідженні та співвідношення sTfR до феритину в двох дослідженнях. T2DM було встановлено за допомогою вимірювань глюкози в плазмі в одному дослідженні та поєднання інформації, що повідомляється самостійно, та вимірювань глюкози в плазмі в решті п'яти дослідженнях (Таблиця 1).

Споживання заліза та ризик діабету 2 типу

В трьох дослідженнях [20, 21, 23], п'яти дослідженнях [20, 21, 23, 24, 32] та в одному дослідженні [3, 20, 21, 23, 24, 32] повідомлялося про взаємозв'язок між споживанням харчових продуктів із загальним вмістом заліза, гемового заліза та негемового заліза та ризиком розвитку T2DM. 24] відповідно (табл. 2). У дослідженні жіночого здоров’я в Айові [24] загальне споживання заліза в їжі в значній мірі відображало споживання не-гему заліза (r = 0,995) і не було додатково проаналізовано, таким чином ми отримали RR для зв'язку між загальним споживанням заліза в їжі та ризиком T2DM шляхом об'єднання RR негемового споживання заліза та споживання гемового заліза в цьому дослідженні.

Мета-аналіз п'яти досліджень показав, що більш високе споживання гемового заліза було пов'язано зі значно більшим ризиком розвитку T2DM. Сукупний показник RR (95% ДІ) у осіб з найвищим рівнем споживання гемового заліза порівняно з тими, хто має найнижчі рівні, становив 1,33 (від 1,19 до 1,48)., Р 2 = 27%; загальне споживання заліза в їжі: P = 0,68 (Q-статистика), Я 2 = 0%) або упередження публікації (споживання гемового заліза, P = 0,08 (тест Еггера); загальне споживання заліза в їжі, P = 0,06 (тест Еггера)) для включених досліджень (див. Додатковий файл 1, Рисунок S1).

Асоціація між загальним вмістом заліза в їжі, споживанням гемового заліза та ризиком розвитку цукрового діабету 2 типу (T2DM) у включених дослідженнях, порівнюючи найвищу категорію з найнижчою. Оцінка ризику загального споживання заліза в їжі для ризику розвитку СД2 в дослідженні жіночого здоров'я в Айові (Lee та ін [24]) безпосередньо не повідомлялося, і, отже, це було об’єднано з результатами дієтичного споживання негемового заліза та споживання гемового заліза в цьому дослідженні. М, чоловіки; Ш, жінки.

В аналізах реакції доза-реакція (рис. 3), об'єднані коефіцієнти скорочення T2DM становили 1,16 (1,09-1,23)., P 2 = 36%, P = 0,21) та 1,01 (від 0,99 до 1,03) на кожні 5 мг/день збільшення загального споживання заліза в їжі, без ознак гетерогенності (I 2 = 0%, P = 0,90).

Аналіз реакції на дозу дієтичного споживання загального заліза та гемового заліза щодо ризику цукрового діабету 2 типу (T2DM) у включених дослідженнях. Оцінка ризику загального споживання заліза в їжі для ризику розвитку СД2 в дослідженні здоров’я жінок в Айові (Lee та ін [24])) безпосередньо не повідомлялося, і, отже, це було об’єднано з результатами дієтичного споживання негемового заліза та споживання гемового заліза в цьому дослідженні. Ш, жінки.

Аналіз чутливості з використанням моделі з фіксованими ефектами дав подібні результати, і пропуск одного дослідження за раз не суттєво змінив об’єднані результати. Крім того, два дослідження повідомляли про зв'язок між додатковим споживанням заліза та ризиком розвитку Т2ДМ [21, 24], а одне дослідження повідомляло про зв'язок між сумою споживання заліза в їжі та додатковим споживанням заліза та ризиком розвитку Т2ДМ [21]. Однак жодне з цих досліджень не виявило суттєвої зв'язку між додатковим залізом або загальним споживанням заліза та ризиком розвитку T2DM.

Запаси заліза в організмі та ризик діабету 2 типу

Значна взаємозв'язок між запасами заліза в організмі та ризиком розвитку T2DM була помічена в трьох [10, 11, 16] з п'яти досліджень, що використовували ферритин як індикатор, і у всіх дослідженнях, що використовували sTfR: ферритин атіо [9, 10] або sTfR [17] лише як індикатор (Таблиця 3).

Для мета-аналізу досліджень із використанням ферритину в якості показника зведений показник RR (95% ДІ) для T2DM становив 1,70 (1,27 o 2,27, P 2 = 50%), що не дивно, враховуючи суттєві відмінності у популяціях та методах дослідження. Жодних доказів упередженості публікацій не виявлено (див. Додатковий файл 1, рисунок S2A, P = 0,49 (тест Еггера)). Аналіз чутливості з використанням моделі з фіксованим ефектом або опускання одного дослідження за раз не суттєво змінив об'єднані результати.

Зв'язок між рівнем феритину, що циркулює, та ризиком розвитку цукрового діабету 2 типу (T2DM) у включених дослідженнях. М позначає чоловіків, а W - жінок. Дані у дослідженні EPIC-Norfolk [11] були результатами дослідження спеціальна аналіз оригінальних авторів, який використовував квінтилі рівнів феритину як вплив та окремо повідомляв для чоловіків та жінок. М, чоловіки; Ш, жінки.

Оскільки вимірювання рівня циркулюючого феритину може бути збентежене запаленням [26], ми провели додатковий мета-аналіз досліджень, в яких повідомлялося про показники коефіцієнта корисної реакції в багатоваріантних моделях із додатковим коригуванням для маркерів запалення. Сукупний коефіцієнт корисної віддачі (95% ДІ) для T2DM становив 1,63 (1,03-2,56, P = 0,04) порівняння осіб з крайніми категоріями (рис. 3). Неоднорідність досліджень була високою (P = 0,01 (Q статистика), Я 2 = 69%), що можна пояснити включенням інших метаболічних маркерів, які можуть бути біологічними проміжними продуктами, у багатовимірні моделі кількох досліджень [15, 17]. Аналіз стратифікації показав, що об’єднані коефіцієнти скорочення (95% ДІ) для T2DM становили 2,24 (1,63-3,09) та 1,07 (0,56-2,05) для досліджень без моделей метаболічних маркерів та інших моделей. Жодних доказів упередженості публікацій не було помічено (P = 0,93 (тест Еггера) (див. Додатковий файл 1, рисунок S2B)). Аналіз чутливості з використанням моделі з фіксованими ефектами дав подібні результати, і пропуск одного дослідження за раз не суттєво змінив величину асоціації, за винятком пропуску дослідження, проведеного Дженом та ін. [15] (загальний коефіцієнт скорочення (95% ДІ) решти досліджень становив 2,06 (1,55-2,74)).

Обговорення

Короткий зміст основних висновків

У цьому дослідженні ми виявили, що споживання гемового заліза та запаси заліза в організмі позитивно пов’язані з підвищеним ризиком розвитку T2DM після коригування на відомі потенційні незручності. Незважаючи на те, що загальне споживання заліза в їжі було пов’язане з поширеним T2DM у поперечному дослідженні [18], наш мета-аналіз перспективних досліджень не виявив значущої асоціації споживання в їжі загального заліза, негему та додаткового споживання заліза з ризиком T2DM. Позитивна зв'язок, яку ми виявили між гемовим залізом та T2DM, узгоджується з попередніми результатами перспективних досліджень, що оцінювали взаємозв'язок між червоним м'ясом (основним джерелом гемового заліза) та ризиком розвитку T2DM [33, 34]. Оскільки в попередніх дослідженнях було виявлено, що споживання гемового заліза пов’язане з вищими запасами заліза в організмі [35, 36], наші результати свідчать про те, що високий рівень запасів заліза в організмі може опосередковувати пов’язаність підвищеного ризику розвитку T2DM з хронічно високим споживанням гемового заліза.

Інтерпретація

Сильні сторони та обмеження

Висновки

На закінчення, вище споживання гемового заліза та вищі запаси заліза в організмі були суттєво пов’язані з більшим ризиком розвитку T2DM у цьому мета-аналізі перспективних досліджень. Отже, може знадобитися переглянути еталонні значення дієти для заліза [40], зокрема в країнах, де більша частина населення споживає достатню кількість заліза та/або існує ризик перевантаження залізом. Загальний вміст заліза в залізі, негемового або додаткового заліза не суттєво асоціювався з ризиком розвитку T2DM. Помірно підвищений рівень феритину може бути корисним для клінічного виявлення груп громадського здоров'я та груп ризику щодо СД2; проте подальші дослідження є виправданими.