Нерозривна роль нирок при гіпертонії

Стівен Д. Кроулі та Томас М. Коффман 1,2

1 Відділ нефрології, Медичний факультет, Університет Дьюка та Медичні центри Дарема, Віргінія, Дарем, Північна Кароліна, США. 2 Програма досліджень підписів щодо серцево-судинних та метаболічних розладів, Вища медична школа Дюка-НУС, Сінгапур.

Адресація кореспонденції: Томас М. Коффман, Медичний факультет/Нефрологічний відділ, Медичний центр Університету Дюка, кімната 2028 MSRB2, 2-й суд Геному, Дарем, Північна Кароліна, 27710, США. Телефон: 919.684.9788; Факс: 919.684.3011; Електронна адреса: [email protected].

Знайдіть статті Кроулі, С. у: JCI | PubMed | Google Scholar

1 Відділ нефрології, Медичний факультет, Університет Дьюка та Медичні центри Дарема, штат Вірджинія, Дарем, Північна Кароліна, США. 2 Програма досліджень підписів щодо серцево-судинних та метаболічних розладів, Вища медична школа Дюка-НУС, Сінгапур.

Адреса кореспонденції: Томас М. Коффман, Медичний факультет/Нефрологічний відділ, Медичний центр Університету Дьюка, кімната 2028 MSRB2, 2-й суд Геному, Дарем, Північна Кароліна, 27710, США. Телефон: 919.684.9788; Факс: 919.684.3011; Електронна адреса: [email protected].

Знайдіть статті Кофмана, Т. у: JCI | PubMed | Google Scholar

Опубліковано 2 червня 2014 р. - Докладніше

Суттєвий зв’язок між нирками та контролем артеріального тиску давно відомий. Тут ми розглядаємо докази, що підтверджують передумову, що порушення здатності нирок виділяти натрій у відповідь на підвищений артеріальний тиск є головним фактором, що сприяє гіпертонії, незалежно від першої причини. У зв'язку з цим нещодавня робота припускає, що нові шляхи, що контролюють ключові транспортери натрію в епітелії нирок, мають критичний вплив на патогенез гіпертонії, підтримуючи модель, при якій порушення виведення натрію з нирками є останнім загальним шляхом, по якому судинні, нервові та запальні реакції піднімають кров тиску. Ми також розглядаємо останні результати, що ставлять під сумнів давні уявлення про взаємозв'язок між споживанням натрію та зміною об'єму рідини в організмі. Розширене розуміння ролі нирок як як причини, так і мішені для гіпертонії підкреслює ключові аспекти патофізіології та може призвести до визначення нових стратегій профілактики та лікування.

Гіпертонія - одне з найпоширеніших хронічних захворювань людства, яке вражає понад 1 мільярд людей у всьому світі (1). Хоча підвищений артеріальний тиск сам по собі зазвичай не викликає явних симптомів, наслідки хронічної гіпертензії, включаючи серцеву гіпертрофію, серцеву недостатність, інсульт та захворювання нирок, є причиною значної захворюваності та смертності (2). Лікування, що ефективно знижує артеріальний тиск, може запобігти цим ускладненням (2 - 4). Однак у нещодавньому аналізі даних Національного обстеження здоров’я та харчування (NHANES), що охоплювали період з 2009 по 2010 рік, артеріальний тиск був знижений до цільових рівнів менш ніж у 50% пацієнтів, які отримували лікування гіпертонії, і цей показник був нижчим 40% у осіб, які також мали хронічну хворобу нирок (ХХН) (5). Причини цих поганих результатів є складними і включають питання охорони здоров'я, що стосуються процесів догляду, дотримання норм та навчання пацієнтів. Більше того, точна причина гіпертонії не очевидна у переважної більшості пацієнтів з гіпертонічною хворобою. Обмеження нашого розуміння патогенезу гіпертонії у окремих пацієнтів є перешкодою для застосування індивідуальних підходів для профілактики та лікування та для визначення нових, специфічних методів лікування.

Протягом багатьох років низка досліджень перехресної трансплантації нирок підтвердила ключову роль внутрішніх функцій нирок у патогенезі гіпертонії (14-17). Як правило, ці дослідження проводили з використанням генетично сумісних штамів донорів та реципієнтів, щоб обійти відторгнення, причому обидві рідні нирки видаляються таким чином, що повний обсяг екскреторної функції забезпечується трансплантованою ниркою. Наприклад, трансплантація нирки від щура-гіпертоніка Даля нормотензивному, стійкому до солі реципієнту спричиняє гіпертонію у реципієнта незалежно від того, чи проводиться трансплантація до або після введення дієти з високим вмістом солі (14, 15). Навпаки, взаємна трансплантація нирки нормотензивному, стійкому до солей тваринам щуру, чутливому до солі Даля, скасовує гіпертонію (14, 15). Аналогічним чином дослідження на спонтанно гіпертонічних щурах та міланських щурах-гіпертоніках підсумовували ці результати (16, 17). Цей же принцип, схоже, справедливий і для людей, де стійку гіпертонію можна пом'якшити після успішної трансплантації нирки (18). У сукупності ці дослідження показують, що дефект виведення натрію нирками надає сприйнятливість до підвищеного артеріального тиску.

Система ренін-ангіотензин (RAS) є потужним модулятором артеріального тиску, а порушення регуляції RAS викликає гіпертонію. Фармакологічна блокада RAS інгібіторами реніну, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) або блокаторами рецепторів ангіотензину ефективно знижує артеріальний тиск у значної частини пацієнтів з гіпертонічною хворобою (19), що відображає важливу роль для активації RAS як причини для людини гіпертонія. Подібним чином, на моделях гризунів делеція генів RAS знижує артеріальний тиск, тоді як надмірна експресія викликає гіпертонію (20).

Недавня робота Мацусаки та Ічікави з використанням мишей із специфічною для клітин делецією ангіотензиногену з нирок або печінки поставила під сумнів деякі особливості цієї схеми (28). Їх дослідження показало, що більша частина ангіотензиногену та ангіотензину II у нирках походить від ангіотензиногену, що виробляється печінкою. З іншого боку, генетична елімінація ангіотензиногену з нирок значно зменшила екскрецію ангіотензиногену з сечею, що узгоджується з основним положенням теорії Навара про те, що ангіотензин II, діючи на просвітню поверхню нефрону, є критичним ефекторним компонентом внутрішньониркової РАН, де він безпосередньо модулює транспортери натрію вздовж нефрона. Подальша робота Петі-Петерді з використанням інтравітальної мікроскопії узгоджується з думкою, що основним джерелом ангіотензиногену в сечі є насправді нирковий епітелій (29).

Щоб оцінити здатність активації RAS у нирках впливати на артеріальний тиск, ми звернулися до стратегії перехресної трансплантації нирок, обговореної вище. У цьому випадку ми провели трансплантацію між мишами з генетичною делецією рецептора ангіотензину AT1A та вродженими контролерами дикого типу (30). Рецептори AT1 опосередковують класичні дії RAS, включаючи звуження судин і стимуляцію вивільнення альдостерону; рецептор AT1A - головний мишачий рецептор AT1, що представляє гомолог людського рецептора AT1. У наших перехресних трансплантаційних дослідженнях ми виявили, що експресія рецепторів AT1 у нирках є необхідною та достатньою для індукції ангіотензин II-залежної гіпертензії (31).

Для подальшого розрізання специфічних клітинних мішеней ангіотензину II, що зумовлюють розвиток гіпертонії, ми згодом генерували мишей із специфічною для клітин делецією рецепторів AT1 у ключових клітинних лініях нирок (32). Ці дослідження визначили популяцію рецепторів AT1 в проксимальному епітелії канальців як критичних медіаторів ангіотензин II-залежної гіпертензії. Зокрема, умовне видалення рецепторів AT1A з проксимальних канальців забезпечило надійний захист від гіпертонії та полегшило натрійурез за рахунок зменшення накопичення ключових епітеліальних транспортерів натрію (32). Крім того, нещодавні дослідження показали, що пряма дія ангіотензину II на рецептори AT1 у збірній протоці може безпосередньо стимулювати активність епітеліального натрієвого каналу (ENaC) (33 і рис. 1). Більше того, по відношенню до альдостерону, ці прямі ефекти ангіотензину II у збірній протоці мають переважний вплив на чисельність ENaC та активність при ангіотензин II-залежній гіпертензії.

У цілому, ці дослідження вказують на те, що потужний RAS опосередковує його вплив на кров'яний тиск шляхом прямого впливу на нирки. Крім того, існує розділений контроль RAS вздовж нефрона, що сприяє патогенезу гіпертонії.

Рецептори AT1 в зоні клубочкової залози надниркової залози стимулюють вивільнення альдостерону, роблячи альдостерон нижчим ефектором RAS. Класично, активація мінералокортикоїдного рецептора (МР) у альдостероночутливих сегментах нефрону стимулює складання та транслокацію субодиниць ENaC. Мутації в субодиницях ENaC, що погіршують її деградацію, призводять до посилення мембранної щільності та відкритості ймовірності каналів, що призводить до синдрому Ліддла, що характеризується важкою гіпертензією раннього початку, що нагадує гіперальдостеронізм, але з низьким рівнем альдостерону (34, 35). Подібним чином активуючі мутації гена, що кодує МР, також спричиняють гіпертонію, яка посилюється внаслідок змін стероїдних гормонів під час вагітності (36). Хоча ці синдроми є рідкісними, вони підкреслюють здатність до порушення регуляції сигнального шляху MR/ENaC у нирках для сприяння гіпертонії.

На додаток до стимуляції реабсорбції натрію, як обговорювалося вище, альдостерон також має важливі дії для сприяння секреції калію в сечі. Донедавна було незрозуміло, як нирка розрізняє потребу в цих різних функціях. Недавні дослідження Шибата та співавт. вказують на те, що регульоване фосфорилювання МР модулює реакції альдостерону в нирках (рис. 1). Вони показали, що фосфорилювання S843 на МР перешкоджає зв'язуванню ліганду. У нирках ця форма МР присутня лише в інтеркальованих клітинах збірної протоки, де її фосфорилювання диференційовано регулюється виснаженням об’єму та гіперкаліємією. Наприклад, при виснаженні об’єму МР у інтеркальованих клітинах дефосфорилюється, що призводить до посилення реабсорбції хлориду та натрію, що дозволяє чітко реагувати на виснаження об’єму (37). Незважаючи на те, що МР класично активується альдостероном, останні дослідження показують, що мала GTPase Rac1 може сприяти гіпертонії через МР-залежний шлях, навіть в умовах пригніченого рівня альдостерону (38 і рис. 1).

Механізми, що регулюють потік натрію і калію в дистальному нефроні. Кінази сімейства WNK контролюють активність котранспортера натрію хлориду (NCC) та ниркового зовнішнього медулярного калієвого каналу (ROMK) у дистальних звивистих канальцевих (DCT) клітинах нирки. WNK1 фосфорилює та стимулює пов'язану з SPS1 пролін/багату на аланін кіназу (SPAK) та протеїнкінази кинази 1, реагуючу на окислювальний стрес кінази 1 (OSR1), що, в свою чергу, сприяє NCC-залежному транспорту натрію. WNK1 також може інгібувати ROMK. WNK4 інгібує ROMK, але, як повідомляється, він має як стимулюючу, так і інгібуючу дію на NCC, залежно від використовуваної експериментальної системи. Рівні WNK4 регулюються активністю кулінової 3-KLHL3 убиквитиновой лігази, яка також пропонується модулювати WNK1. Окремі мутації WNK1, WNK4, кулліну 3 та KLHL3 породжують подібний фенотип: синдром псевдогіпоальпостеронізму типу II (PHAII), синдром Менделя, що характеризується незвичним поєднанням гіпертонії та гіперкаліємії, що підкреслює безперервність та важливість цього шляху при нормальному контролі натрію та калію у дистальному відділі нефрону.

Посилена діяльність NCC за допомогою модуляції WNK, здається, є остаточним загальним шляхом розвитку гіпертонії в ряді сценаріїв. Наприклад, β-адренергічна стимуляція підвищує артеріальний тиск, пригнічуючи WNK4 і, в свою чергу, посилюючи активність NCC (47). Крім того, інгібітори кальциневрину, які зазвичай використовуються для лікування аутоімунного захворювання та запобігання відторгненню трансплантата, часто викликають гіпертонію. Недавні дослідження Елісона та його колег вказують, що механізм гіпертонії, пов'язаний із застосуванням інгібіторів кальциневрину, включає стимуляцію NCC за допомогою регуляції WNK3 (48).

Хоча постійне розмежування функцій WNK дало значне розуміння фізіології нирок, лише невелика частина пацієнтів з PHAII має мутації в генах WNK. За допомогою секвенування екзомів група Ліфтона виявила мутації в кельчеподібному 3 (KLHL3) і Куллін 3 (CUL3) гени у пацієнтів з PHAII (49). Більше того, мутації цих двох генів спричиняли захворювання приблизно у 80% осіб, уражених PHAII (49). KLHL3 - це сімейство з більш ніж 50 ширококомплексних бітківських комплексів, що містять Bric-a-brac (BTB-містять) білки кельчу, що характеризується шестилопатевими β-пропелерними доменами для зв'язування конкретних цільових білків. CUL3 забезпечує каркас для комплексу, який включає білки домену BTB, такі як KLHL3, та білок домену RING, який служить убіквітин-лігазою E3, орієнтуючись на конкретні білкові субстрати для убіквітації (50).

Спостереження, які KLHL3 і CUL3 мутації призводять до подібних фенотипів, що свідчить про те, що порушена повсюдна адаптація KLHL3-специфічних субстратів може бути загальним механістичним шляхом у PHAII. Подальші дослідження показали, що KLHL3 пов'язує як WNK1, так і WNK4, і ці взаємодії необхідні для поліубіквітації та деградації WNK4 (51). Крім того, скасування цього шляху для убіквітації призвело до внутрішньоклітинного накопичення WNK4. Нарешті, ця зміна в убіквітації WNK4 знизила рівень РОМК, пов’язаного з поверхнею клітин, що в канальцях нирок призводить до зменшення виведення калію з сечею, що призводить до гіперкаліємії, характерної для PHAII (51). Ці дослідження піднімають ряд цікавих питань щодо ролі цього шляху в регуляції НКК, його ролі у глобальній регуляції виведення електролітів у дистальний нефрон та, мабуть, найголовніше, доречності цих висновків до більш поширених форм гіпертонії.

Дійсно, у відповідь на годування з високим вмістом солі група Тітце виявила стійку гіперплазію лімфатичних судин у шкірному інтерстиції (52). Виснаження макрофагів, специфічна для клітин делеція TonEBP з макрофагів або специфічна блокада VEGF-C запобігали гіперплазії лімфатичних судин і підвищували рівень натрієзалежної гіпертензії (52-54), демонструючи, що цей шлях відіграє ключову роль у позанирковий контроль обсягів натрію та рідини.

Природа та регуляція протеогліканів, що опосередковують гіпертонічне зберігання натрію в шкірі, а також механізми контролю експресії генів макрофагів за допомогою гіпертонусу залишаються незрозумілими. Автори виявили підвищений рівень VEGF-C у плазмі крові у пацієнтів з рефрактерною гіпертензією, що вказує на те, що ця система може бути порушена в людському розладі. Однак доклінічні моделі передбачають це зменшено рівні VEGF-C сприятимуть гіпертонії. Відповідно до цього поняття, нещодавній звіт показав, що надмірне вираження VEGF-C знижує артеріальний тиск у моделі солечутливої гіпертензії, тоді як блокування активності VEGF-C перебільшує тяжкість гіпертонії (55). Тим не менше, хронічна гіпертонія у людей є складним розладом; не виключено, що спостережуване підвищення рівня VEGF-C може відображати стійкість тканин до VEGF-C або навіть компенсаторну реакцію. Конкретна актуальність цього шляху при гіпертонії людини та його потенційне значення як терапевтичної мішені є цікавими питаннями для майбутніх досліджень.

Визначна область досліджень гіпертонії за останнє десятиліття свідчить про те, що імунна система може забезпечити незалежний механізм серцево-судинного контролю, завдяки чому її клітинні складові та медіатори запалення регулюють артеріальний тиск. Більше того, ми пропонуємо нижче, що імунологічні ефекторні механізми, що впливають на артеріальний тиск, можуть бути пов’язані з нирками.

Хоча сприйнятливість до гіпертонії в першу чергу залежить від CD8 +, а не CD4 + Т-клітин (62), популяція CD4 + також може модулювати гіпертонію та гіпертонічне ураження кінцевих органів. У зв'язку з цим клітини Th1, прозапальна підмножина CD4 + Т-клітин, що характеризуються експресією фактора транскрипції Tbet, сприяють ураженню нирок під час гіпертонії, не змінюючи артеріального тиску (63). Більше того, клітини Th17, інша підмножина CD4 +, що секретують IL-17, посилюють хронічну гіпертензію (64). На противагу цьому, в одному дослідженні (65) повідомлялося, що регуляторні клітини CD4 + Foxp3 + T, які пригнічують імунні реакції, захищають від гіпертонії, що не підтвердилось у роботі іншої групи (66). У першому дослідженні вводили три окремі дози регуляторних Т-клітин, тоді як у другому дослідженні проводили лише один прийомний перенос, припускаючи, що корисна відповідь може залежати від абсолютної кількості наявних регуляторних клітин.

В імунних відповідях сигнальний каскад NF-κB є прототипом запального шляху, що мобілізує транскрипцію цитокінів та ініціює генерацію активних форм кисню (АФК). Здається, цей шлях відіграє центральну роль у контролі артеріального тиску, оскільки його блокада захищає від гіпертонії (67). Активація NF-κB у судинному ендотелії приводить до гіпертонічного ураження нирок без вимірюваного впливу на артеріальний тиск, що свідчить про пряму роль у пошкодженні кінцевих органів (68). У центрах серцево-судинного контролю в головному мозку активація NF-κB сильно посилює симпатичний відтік (69 - 71), що потенційно може сприяти затримці натрію в нирках шляхом стимуляції ниркових симпатичних нервів. Усередині клітин паренхіми нирки індукція окисного стресу призводить до транслокації ядер NF-κB, порушення екскреції натрію та підвищення артеріального тиску, порушуючи функцію рецептора D1 дофаміну (72). Таким чином, сигналізація NF-κB може безпосередньо сприяти гіпертонічній реакції в клітинах нирок.

Обробка нирками натрію є головним фактором, що визначає рівень артеріального тиску, і знаходиться під складним фізіологічним контролем з боку гормонів, медіаторів запалення та симпатичної нервової системи. Очевидно, що основним механізмом ефективності діуретиків та дієтичного обмеження натрію при гіпертонії є сприятливий вплив на баланс натрію та гомеостаз. Ми вважаємо, що інші антигіпертензивні засоби, такі як інгібітори RAS, судинорозширювальні засоби та β-блокатори, діють за подібним механізмом, сприяючи натрійурезу тиску. Останні дослідження, розглянуті вище, припускають, що сигнальні шляхи WNK, розчинні медіатори запалення та шляхи, що регулюють надниркову диспозицію натрію, також можуть бути корисними цілями для посилення елімінації натрію та зниження артеріального тиску при гіпертонії.

Робота авторів у цій галузі підтримується за рахунок фінансування Служби медичних досліджень Адміністрації ветеранів, NIH (DK087893 SD SD Crowley і DK069896 TM Coffman), Центру гіпертонії та атеросклерозу Манделя при Герцозі та American Heart Асоціація.

Конфлікт інтересів: Автори заявили, що конфлікту інтересів не існує.

Довідкова інформація: J Clin Invest. 2014; 124 (6): 2341–2347. doi: 10.1172/JCI72274.