Хвороба зберігання глікогену пізнього періоду типу II (хвороба Помпе) з новою мутацією: досвід Малайзії

1 відділення неврології, загальна лікарня Куала-Лумпура, Джалан Паханг, 50586 Куала-Лумпур, Малайзія

2 Молекулярна діагностика та білок, Інститут медичних досліджень (IMR), Джалан Паханг, 50586 Куала-Лумпур, Малайзія

3 Відділ генетики, Куала-Лумпурська загальна лікарня, Джалан Паханг, 50586 Куала-Лумпур, Малайзія

4 Кафедра патології, Малайський університет, Лембах-Пантай, 50603 Куала-Лумпур, Малайзія

Анотація

Хвороба Помпе (дефіцит кислої мальтази, хвороба зберігання глікогену II типу) - це аутосомно-рецесивний розлад, спричинений дефіцитом лізосомної кислоти

1. Вступ

Хвороба зберігання глікогену II типу (хвороба Помпе) - це аутосомно-рецесивна хвороба зберігання лізосом, спричинена дефіцитом кислоти α-1,4-глюкозидаза (GAA; кислотна мальтаза, EC; 3.2.1.20/3), яка є ключовим ферментом при гідролізації лізосомного глікогену до глюкози. У постраждалих людей надмірне накопичення глікогену в лізосомах та цитоплазмі всіх тканин, особливо у скелетних м’язах. Хвороба Помпе має широкий спектр клінічних проявів. 3 основні клінічні форми - це інфантильний, неповнолітній та дорослий. Інфантильна форма характеризується швидко прогресуючою проксимальною міопатією та кардіоміопатією. Порушення дихання та серця є основними причинами смерті протягом перших 2 років життя. На відміну від цього, хвороба Помпе у дорослих - це повільно прогресуюча хвороба проксимальної міопатії з підвищеною креатинкіназою і згодом ураженням дихальних м’язів, що призводить до дихальної недостатності. Ураження серця та його ускладнення рідкісні [1, 2].

Дефіцит α-1,4-глюкозидаза є результатом мутацій гена, що кодує кислоту α-1,4-глюкозидаза (ген GAA). Ген GAA розташований у хромосомі 17q25.2-q25.3, довжиною приблизно 20 kbp, і складається з 20 екзонів [3]. На сьогоднішній день понад 300 мутацій гена GAA описано в Базі даних мутацій хвороб Помпе та Базі даних мутації генів людини (HGMD). Однак дані про генетичну мутацію хвороби Помпе з південно-східної Азії, особливо малайзійських пацієнтів китайського походження, обмежені. У цій роботі ми представляємо випадок нової мутації хвороби Помпе у дорослого дорослого віку у пацієнта з Малайзії в Китаї.

2. Звіт про справу

У грудні 2005 року 28-річна китайська дама потрапила до неврологічної служби лікарні Куала-Лумпур із прогресуючою проксимальною слабкістю м'язів протягом 5 років. За два тижні до прийому у неї погіршилася двобічна слабкість верхніх і нижніх кінцівок із зниженою толерантністю до зусиль та утрудненим диханням, через що вона не могла ходити. Протягом доби її дихання погіршувалося, що вимагало допоміжної вентиляції. На цей момент вона лікувалася від постінфекційної полінейропатії. Сімейна історія не виявила ніякого спорідненості, і історія народження була нічим не примітною. Вона наймолодша з трьох братів і сестер.

глікогену

Фарбування гематоксиліном та еозином (H&E) демонструє вакуолярну міопатію.


Вакуолі фарбують періодичною кислотою Шиффа (PAS).

Молекулярний аналіз ДНК виявив дві сполучені гетерозиготні мутації при c.444C> G (p. Tyr14

) в екзоні 2 та c.2238G> C (p.Trp746Cys) в екзоні 16. Перша мутація при c.444C> G показала зміну нуклеотиду в кодоні 148, вводячи передчасний стоп-кодон. Ця мутація порушує нормальне зрощування і передбачається, що вона дасть усічену кислоту α-глюкозидаза. Ця описана мутація є новою мутацією, про яку раніше не повідомлялося як у HGMD, так і в базах даних про мутації Помпе. Гомологічний аналіз нової мутації показав, що місце розташування мутації в кодоні 148 знаходиться в дуже консервативній області (рис. 3). Друга мутація при c.2238G> C викликає перехід від неполярного ароматичного триптофану до полярного аліфатичного цистеїну при кодоні 746 і, як відомо, впливає на ферментативну функцію кислоти α-глюкозидаза [4] (див. малюнок 4).

Електроферограми послідовності ДНК двох гетерозиготних сполук, виявлених у цього пацієнта. C.444C> G (стор. 14


Показано кілька вирівнювань послідовностей гомологічних послідовностей GAA у різних видів. Мутація безглуздя, про яку повідомляється в цьому дослідженні, виділена червоним прямокутником, ілюструючи, що p.Tyr14

Їй розпочали з дієтичного режиму з високим вмістом білка (1,2–1,5 г білка/кг/день) з постійною фізіотерапією та реабілітацією. Через слабкість дихальних м’язів та парез діафрагми вона провітрювалась загальною тривалістю 9 місяців. Це ускладнювалося повторними колапсами легенів. Після 6 місяців дієтичного режиму з високим вмістом білка її успішно відлучили від апарату штучної вентиляції легенів за допомогою постійної трахеостомії, доповненої домашнім киснем за допомогою концентратора. Потужність м’язів верхніх кінцівок покращена до 5/5 за шкалою MRC. Потужність м’язів шиї та проксимальних м’язів нижніх кінцівок покращилась до 3-4/5 за шкалою MRC. Після виписки вона змогла здійснити амбулаторну допомогу на короткі відстані 140 метрів за 6 хвилин і незалежно від повсякденного життя. Рівень її креатинкінази залишався підвищеним на рівні 691 од/л.

3. Обговорення

Хвороба Помпе - це успадковане аутосомно-рецесивне розлад, спричинене дефіцитом лізосомного ферменту кислоти альфа-глюкозидази (GAA). Фенотипічна експресія відбувається, коли обидва алелі гена GAA містять патогенну мутацію, і в цьому випадку, як показано на генетичному аналізі, як описано раніше. Дані про генетичні мутації хвороби Помпе з пізнім початком (дитинство, неповнолітні та дорослі) серед популяцій Китаю обмежені, лише декілька повідомлень з Китаю [5] та Тайваню [4]. Більшість досліджень аналізували пацієнтів з дитячою хворобою Помпе. У цьому випадку ми виявили дві складені гетерозиготні мутації у випадку пізнього тяжкого перебігу хвороби Помпе, який вимагав тривалої вентиляційної вентиляції незабаром після презентації, що покращилось завдяки високобілковій дієті та ферментно-замісній терапії.

Поточне лікування хвороби Помпе у дорослих полягає у зменшенні відкладення глікогену в скелетних м’язах за допомогою дієтичної модифікації або замісної ферментної терапії. Є дані, що підтверджують використання дієти з високим вмістом білка при хворобі Помпе у дорослих [11, 12]. Основний дефіцит енергії при хворобі Помпе створює хронічний катаболічний стан, який може суттєво вплинути на функціонування та збереження скелетних м’язів [13]. Це низьке споживання вуглеводів і велике споживання білка спрямоване на зменшення м’язового катаболізму, запобігання поперечно-смугастому втраті м’язів, що порушує фізичну працездатність та призводить до дихальної недостатності. До запровадження ферментно-замісної терапії результати високобілкової терапії при хворобі Помпе, яка почалася у дорослих, були обнадійливими. Ця дієта, у поєднанні з запрограмованими фізичними вправами, зменшує накопичення глікогену в м’язах і, як було показано, уповільнює швидкість клінічного погіршення стану. Також повідомляється, що це корисно для пацієнтів з дихальною недостатністю [12]. Однак лише 25% усіх зареєстрованих суб'єктів показали поліпшення м'язової або дихальної функції після дієти з високим вмістом білка [14]. Це головним чином через погане дотримання великої кількості білкової дієти та наслідки збільшення ваги.

На сьогоднішній день ферментно-замісна терапія (ЕРТ) альглюкозидазою альфа є єдиним засобом лікування пізньої хвороби Помпе у дорослих. Дані клінічних результатів свідчать про те, що ЕРТ стабілізував нервово-м’язовий дефіцит протягом 1 року [15] та призвів до збільшення передбачуваної вимушеної життєвої ємності [16]. Дослідження з пізнім початком лікування (LOTS) показує, що переваги ЕРТ у групі лікування (альтернативний тиждень, доза 20 мг/кг) спостерігаються протягом перших 26 тижнів терапії та зберігаються протягом усіх 78 тижнів дослідження [16]. Випробування LOTS показує скромну, але статистично значущу перевагу в 6-хвилинному тесті ходьби. Однак ця перевага не перетворюється на функціонально значуще поліпшення. Це підвищило ймовірність того, що доза альглюкозидази у альтернативній тижні 20 мг/кг може бути недостатньою у дорослого пацієнта Помпе, що пізно почався. Наразі призначена доза альглюкозидази базується на клінічних перевагах хвороби Помпе, що розпочалася в дитинстві [17].

На закінчення ми повідомляємо малайзійську китайську леді з пізньою хворобою зберігання глікогену типу II через дві складені гетерозиготні мутації. Генетичний аналіз виявив нову мутацію при c.444C> G (p.Tyr14) в екзоні 2. Цей пацієнт має типовий клінічний прояв хвороби Помпе пізнього періоду з проксимальною м'язовою слабкістю та швидким прогресуванням до дихальної недостатності без серцевих ускладнень. Рання ідентифікація захворювання та лікування високобілковою дієтою та замісною ферментною терапією у пацієнтів з цією новою мутацією покращують функцію м’язів та сприятливо впливають на виживання.

Скорочення

ERT:Замісна терапія ферментами
GAA:Кислота α-1,4-глюкозидаза
HGMD:База даних мутації генів людини
СЕРЕДІ:Дослідження пізнього початку лікування
MRC:Рада з медичних досліджень
MUAP:Потенціали дії двигуна
rhGAA:Рекомбінантна кислота людини α-глюкозидаза.

Етичне схвалення

Його було отримано з Національного реєстру медичних досліджень Малайзії, NMRR-13-1144-18458. Усі подальші процедури відповідали етичним нормам відповідального комітету з експериментів на людях (інституційних та національних) та Гельсінкській декларації 1975 року, переглянутій у 2000 році (5).

Згода

Інформована згода була отримана від пацієнта, включеного до цього звіту про випадки.

Конфлікт інтересів

Доктор Х'єв Фу Ліонг, Сіті Айша Абдул Вахаб, Юсніта Якоб, доктор Нгу Лок Хок, професор д-р Вонг Кум Тонг і д-р Шанті Вішванатан заявляють, що у них немає конфлікту інтересів.

Внесок авторів

Доктор Х’єв Фу Ліонг та доктор Шанті Вішванатан відповідали за концепцію та дизайн дослідження. Доктор Хів Фу Ліон сприяв збору, аналізу та інтерпретації даних. Доктор Хів Фу Ліонг також відповідав за підготовку проекту. Доктор Х’єв Фу Ліонг, доктор Шанті Вішванатан та доктор Нгу Лок Хок відповідали за перегляд посилань на статтю щодо важливого інтелектуального змісту. Гістологічні слайди та інтерпретацію біопсії м’язів підготував професор доктор Вонг Кум Тхонг. Молекулярний аналіз гена GAA та хроматограму підготували Сіті Айша Абдул Вахаб та Юсніта Якоб.

Подяка

Автори висловлюють подяку Генеральному директору охорони здоров'я Малайзії за те, що він дозволив опублікувати це тематичне дослідження.

Список літератури

  1. Н. Леслі та Б. Т. Тінкл, "Хвороба накопичення глікогену II типу (хвороба Помпе)", GeneReviews, 2007. Переглянути за адресою: Google Scholar
  2. Р. Гіршхорн та А. Дж. Дж. Реузер, "Хвороба накопичення глікогену типу II: дефіцит (кислотної мальтази)", у Інтернет-метаболічні та молекулярні основи спадкової хвороби (OMMBID), C. R. Scriver, A. L. Beaudet, W. S. Sly, D. Valle, and B. Vogelstein, Eds., Chapter 135, McGraw-Hill, New York, NY, USA, 2013. Перегляд: Google Scholar
  3. L. H. Hoefsloot, M. Hoogeveen-Westerveld, A. J. J. Reuser та B. A. Oostra, “Характеристика лізосомних речовин людини α-ген глюкозидази, " Біохімічний журнал, вип. 272, ні. 2, с. 493–497, 1990. Перегляд за адресою: Google Scholar
  4. C. C. Yang, Y. H. Chien, N. C. Lee et al., "Швидкий прогресуючий перебіг хвороби Помпе, що настала пізніше, у китайських пацієнтів" Молекулярна генетика та метаболізм, вип. 104, ні. 3, с. 284–288, 2011. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  5. Qiu J. J., M. Wei, W. M. Zhang, J. J. Qiu, Y. Meng і Z. Q. Qiu, “Клініко-молекулярне генетичне дослідження на двох пацієнтах юнацької форми хвороби Помпе в Китаї” Zhonghua er ke za zhi, вип. 45, ні. 10, с. 760–764, 2007. Перегляд за адресою: Google Scholar
  6. Л. Ван, К.-С. Лі, К.-М. Hsu et al., “Ідентифікація восьми нових мутацій кислоти α-ген глюкозидази, що викликає інфантильну або юнацьку форму хвороби накопичення глікогену типу II, " Журнал неврології, вип. 255, ні. 6, с. 831–838, 2008. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  7. М. Хагеманс, Л. Вінкель, П. ван Доорн та ін., “Клінічний прояв та природний перебіг пізньої хвороби Помпе у 54 голландських пацієнтів” Мозок, вип. 128, ні. 3, с. 671–677, 2005. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  8. В. Мюллер-Фельбер, Р. Горват, К. Гемпель та ін., "Пізня хвороба Помпе: клінічний та нейрофізіологічний спектр 38 пацієнтів, включаючи тривале спостереження у 18 пацієнтів" Нервово-м’язові розлади, вип. 17, № 9-10, с. 698–706, 2007. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  9. C. F. Boerkoel, R. Exelbert, C. Nicastri et al., "Негерметична сплайсинг-мутація гена кислої мальтази пов'язана із затримкою початку глікогенозу II типу" Американський журнал генетики людини, вип. 56, ні. 4, с. 887–897, 1995. Перегляд за адресою: Google Scholar
  10. A. Herzog, R. Hartung, A. J. J. Reuser та співавт., «Поперечне переріз одноцентрового дослідження спектру хвороби Помпе, німецькі пацієнти: молекулярний аналіз гена GAA, прояви та генотип-фенотипні кореляції» Orphanet Journal з рідкісних хвороб, вип. 7, № 1, стаття 35, 2012. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  11. А. Є. Слонім, Р. А. Коулман, М. А. Мак-Еллігот та ін., „Поліпшення м’язової функції при дефіциті кислої мальтази за допомогою високобілкової терапії” Неврологія, вип. 33, ні. 1, с. 34–38, 1983. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  12. М. Л. Марголіс та А. Р. Хілл, “Дефіцит кислотної мальтази у дорослої людини. Докази поліпшення дихальної функції за допомогою дієтичної терапії з високим вмістом білка ” Американський огляд респіраторної хвороби, вип. 134, ні. 2, с. 328–331, 1986. Перегляд за адресою: Google Scholar
  13. Дж. М. Паскуал та К. Р. Роу, "Системні метаболічні відхилення у дефіциті кислої мальтази у дорослих за межами накопичення глікогену в м'язах" Неврологія JAMA, вип. 70, № 6, с. 756–763, 2013. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  14. О. А. Ф. Бодамер, Дж. В. Леонард та Д. Халлідей, “Дієтичне лікування при пізньому дефіциті кислотної мальтази” Європейський журнал педіатрії, вип. 156, ні. 1, с. S39 – S42, 1997. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  15. С. Strothotte, N. Strigl-Pill, B. Grunert та співавт., “Замісна терапія ферментами альглюкозидазою альфа у 44 пацієнтів із пізнім початком захворювання глікогену типу 2: 12-місячні результати спостережних клінічних випробувань” Журнал неврології, вип. 257, ні. 1, с. 91–97, 2010. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  16. A. T. van der Ploeg, P. R. Clemens, D. Corzo et al., "Рандомізоване дослідження альглюкозидази альфа при пізній хворобі Помпе", The New England Journal of Medicine, вип. 362, ні. 15, с. 1396–1406, 2010. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  17. P. S. Kishnani, D. Corzo, M. Nicolino et al., “Рекомбінантна кислота людини α-глюкозидаза: основні клінічні переваги при дитячій хворобі Помпе ” Неврологія, вип. 68, ні. 2, с. 99–109, 2007. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  18. А. Тоскано та Б. Шозер, “Замісна терапія ферментами при пізній хворобі Помпе: систематичний огляд літератури”, Журнал неврології, вип. 260, ні. 4, с. 951–959, 2013. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  19. D. Güngör, M. E. Kruijshaar, I. Plug et al., "Вплив замісної ферментної терапії на виживання у дорослих із хворобою Помпе: результати проспективного міжнародного обсерваційного дослідження" Orphanet Journal з рідкісних хвороб, вип. 8, № 49, ні. 1, 2013. Переглянути за адресою: Сайт видавця | Google Scholar