Харчова винагорода ожирінням та після схуднення, спричиненого обмеженням калорій та баріатричною хірургією

Анотація

Збільшення доступності смачної, енергоємної їжі було звинувачено як головний фактор тривожно високої поширеності ожиріння, діабету та метаболічних захворювань навіть у молодому віці. Почалася гостра дискусія щодо того, чи слід вважати деякі з цих продуктів звиканням, подібними до наркотиків та алкоголю. Одним з головних аргументів харчової залежності є схожість нервових механізмів, що лежать в основі отримання винагороди продуктами харчування та наркотиками. Тут ми обговоримо, як споживання їжі може принести винагороду та як поведінкові та нервові функції винагороди відрізняються у людей із ожирінням. Оскільки в більшості досліджень просто порівнюються худі та ожирілі суб’єкти, незрозуміло, чи спричиняють різниці у функціях винагороди переїдання та збільшення ваги, чи неодноразовий вплив чи вторинні ефекти стану ожиріння змінюють функції винагороди. Хоча дослідження як на гризунах, так і на людях демонструють раніше існуючі відмінності у нагородних функціях ожиріння, дослідження на моделях гризунів із використанням обмеження калорій та шлункового шунтування показують, що деякі відмінності є оборотними через втрату ваги і, отже, є вторинними щодо стану ожиріння.

Вступ

Ожиріння та супутні захворювання визнані головною глобальною проблемою охорони здоров’я. Фармакологічне лікування зайшло в глухий кут, зараз доступні лише помірковано ефективні препарати, і на перспективі небагато перспективних препаратів. Це спричинило перегляд інших шляхів лікування, включаючи поведінкову терапію, баріатричну хірургію та різні електростимуляційні пристрої. Дієти, хоч і ефективні для зниження ваги та поліпшення стану здоров’я, з часом було дуже важко дотримуватися, оскільки біологічні адаптації, спричинені обмеженням калорій, викликають сильне почуття голоду та тягу до їжі, що з часом переборює стриманість (наприклад, посилання 1). Ці сильні адаптивні реакції, здається, не починаються після втрати ваги, спричиненої баріатричними операціями, особливо операцією шлункового шунтування Roux-en-Y (RYGB), так що операція з ожирінням швидко перейшла до найефективнішого доступного довготривалого лікування хворих на ожиріння та пацієнти з діабетом 2 типу із середнім ожирінням (наприклад, посилання 2).

Ідеальні методи лікування атакують причину, а не симптоми захворювання. Очевидно, що причину ожиріння у переважної більшості пацієнтів неможливо визначити легко, оскільки вона є багатофакторною. Хоча загальновизнано, що навколишнє середовище легкодоступної обробленої їжі та малорухливий спосіб життя є основними причинними факторами, саме взаємодія цих факторів із генетичною схильністю є важливою для вираження ожиріння.3 Ці схильні риси, ймовірно, зумовлені велика кількість варіантів генів, а також епігенетичні та інші процеси раннього програмування життя.4 Зрештою, лише систематичний аналіз з контрольованими умовами навколишнього середовища у генетично ідентифікованих осіб, що використовують перспективні, а не поперечні перерізи, зможе розкрити справжні причини ожиріння; крім того, таким вимогам набагато легше задовольнити тварин, ніж людей.

Одним із ключових інгредієнтів розвитку ожиріння в сучасному світі, як видається, є надмірне вживання їжі, яка смачна, легкодоступна, багата калоріями жиру та цукру, а також часто бідна мікроелементами. Оскільки така їжа приносить винагороду, викликаючи задоволення та задоволення, особливо у світі, який для багатьох стає дедалі стресовішим, термін "харчова залежність" використовується аналогічно наркоманії.5,6 Існує припущення, що ожиріння може бути наслідком потяг або пристрасть до такої висококалорійної нездорової їжі та надмірна споживання. Однак причини та наслідки у взаємозв’язку між наявністю та надмірним споживанням таких продуктів та розвитком ожиріння далеко не ясні. Чи підвищена доступність та/або багаторазовий вплив високопродуктивних продуктів харчування важливіші за відмінності в системі винагороди мозку? Чи повний стан ожиріння з його широкими змінами в гормональній та запальній сигналізації впливає вторинно на систему винагороди за їжу? Це питання, на які зрештою потрібно відповісти, щоб чіткіше зрозуміти причину та наслідок, і які дозволять розробити кращі поведінкові, хірургічні та фармакологічні методи лікування ожиріння.

У наступному огляді ми спочатку коротко обговоримо основні концепції та нервові основи харчової винагороди, а також обмежені людські дані про взаємозв'язок між ожирінням та процесами харчової винагороди. Як початкову спробу роз'єднати причину та наслідок, ми потім підведемо підсумки та обговоримо деякі власні опубліковані дані про ці взаємозв'язки у кількох моделях ожиріння та втрати ваги на щурах.

Визначення харчової винагороди

Існує думка, що інстинктивні способи поведінки, необхідні для виживання, еволюціонували протягом мільйонів років, і що їх нейронні механізми контролю особливо потужні.7,8 Особливо у теплокровних тварин пошук і вживання їжі є надзвичайно важливою щоденною потребою в ієрархії інстинктивної поведінки, навіть коли потрібно подолати дефіцитні та небезпечні умови навколишнього середовища. Продовольча винагорода пропонується для забезпечення необхідної мотивації для подолання таких умов. Таким чином, їжа є потужним природним підсилювачем, який перевершує більшість інших видів поведінки, особливо коли метаболічно голодний. Поглинаюча поведінка складається із закупівельної, споживчої та постконсуматорської фаз9, і кожна з цих трьох фаз сприяє винагороді, яка потім може керувати майбутнім поведінкою.

На етапі закупівель процес прийняття рішень, відповідальний за переключення уваги, є центральним для сучасної галузі нейроекономіки, а очікувана винагорода є, мабуть, головним фактором, що визначає результат цього процесу - вибір відповіді. Щоб зробити такий вибір, мозок використовує уявлення про очікувану винагороду та зусилля/вимоги щодо ризику з попереднього досвіду, щоб оптимізувати вигідні витрати.10–14

Під час фази споживання безпосередні сенсорні атрибути цільового об’єкта, такі як бачення, запах і, врешті-решт, смак першого укусу їжі, забезпечують перший зворотний зв’язок з прогнозованою цінністю винагороди та можуть різко посилити його спонукальну силу. Апетит, як правило, посилюється за рахунок генерації реакцій на цефальну фазу, таких як шлункова кислота та секреція інсуліну.15 Під час їжі безпосереднє безпосереднє задоволення породжується переважно смаковими та нюховими відчуттями, споживаючи споживання протягом їжі до тих пір, поки не домінують сигнали насичення. фаза споживання сильно варіюється, оскільки з'їдання гамбургера займає лише кілька хвилин, але для того, щоб насолодитися стравою з п’яти страв, можуть знадобитися години. Під час таких більш тривалих прийомів їжі, яка потрапляє всередину, все частіше бере участь у процесах післяоральної винагороди, які взаємодіють із оральною нагородою.

Постінвестиційна фаза - це, мабуть, найскладніша та найменш зрозуміла фаза прийому їжі з точки зору обробки винагороди. Датчики поживних речовин у шлунково-кишковому тракті та в інших місцях тіла також сприяють виробленню винагороди за їжу під час та після їжі17,18 Ті самі рецептори смаку, що знаходяться в ротовій порожнині, також експресуються в епітеліальних клітинах кишечника 19 та в гіпоталамусі. 20 Але навіть коли всяку обробку смаку усувають генетичними маніпуляціями, миші все одно вчаться віддавати перевагу цукру перед водою, що припускає отримання винагороди за їжу процесами утилізації глюкози.18 Замість гострого задоволення від смачної їжі в роті, існує загальне почуття задоволення, яке триває довго після закінчення і, швидше за все, сприяє посиленню сили страви. Таким чином, різноманітні сенсорні подразники та емоційні стани чи почуття з дуже різними часовими профілями становлять корисний досвід прийому їжі, і основні нервові функції лише починають розумітись.

Компоненти винагородних функцій та їх нервові механізми

У людини суб’єктивну симпатію можна оцінити за допомогою анкет та візуальних аналогових шкал. У шкалі потужності їжі (PFS) апетит до смачних продуктів харчування оцінюється шляхом запитання суб’єктів, скільки вони хотіли б їсти певні продукти, коли вони були в наявності, коли вони були перед їхніми очима і коли їх насправді пробували на смак, але не проковтується.31 Ці три рівні близькості чітко генерують різні моделі нервової реакції, що включають більш-менш візуальну, смакову та нюхову обробку. Щоб свідомо відчувати і давати суб’єктивні оцінки задоволення від смачної їжі (вподобання), люди, швидше за все, використовують ділянки в префронтальній і поперечній корі.32 Таким чином, неврологічний субстрат, відповідальний за смак смачних харчових продуктів, розподіляється по всій нейраксисі і не може бути зручно усунений пошкодженнями. Одним із загальних знаменників розподіленої мережі може бути опіоїдергічна передача, особливо через му-опіоїдний рецептор.

Підводячи підсумок, хоча останнім часом було зроблено чудові спроби розділити його компоненти, функціональна концепція та нейронні схеми, що лежать в основі винагороди за їжу, все ще недостатньо визначені. Зокрема, недостатньо добре зрозуміло, як обчислюються та інтегруються винагороди, отримані під час очікування, споживання та насичення. Для більш повного розуміння необхідні майбутні дослідження із використанням сучасних методів нейровізуалізації у людей та інвазивних нейрохімічних аналізів у тварин.

Функції винагороди у ожирілих

Вподобання

Ефективність короткого доступу до вилизування як тест смакової керованості сахарози (А) та кукурудзяної олії (В) у нежирних та ожирілих щурів. Ефективність вилизування вперше порівнювали між окремими групами нежирних щурів, яких годували чау (n = 7), та щурів із ожирінням з високим вмістом жиру (n = 7). Повні щури, яких годували дієтою з високим вмістом жиру протягом усього періоду (n = 6), піддавали циклу схуднення (~ 20% за три тижні за допомогою обмеження калорій) та відновлювали (два тижні, як показано на рис. 3). Під час зниженого ваги вони отримували або фізіологічний розчин, або лептин (1 мг/кг, в/в, за 1 год до тесту). В іншому експерименті ефективність вилизування оцінювали через три-п’ять місяців після фіктивної операції (n = 6) або операції RYGB (n = 5). Зверніть увагу, що суттєво знижена ефективність реакції на низькі концентрації як сахарози, так і кукурудзяної олії у людей із ожирінням порівняно з нежирним, зниженим вагою + лептин проти зменшеного ваги та відновленим вагою проти зменшеного ваги (* P Рис. 2) демонструє плоска крива концентрація – відповідь, набагато більше реагує на найнижчі концентрації, але менше реагує на найвищі концентрації порівняно з підставленими щурами для обох смаків (рис. 1). Ця схема реакції відрізнялася не тільки від підставних щурів, але і від ніколи не ожирілих, худорлявих, а також знижених ваги, раніше ожирілих щурів, що свідчить про те, що, крім наслідків втрати ваги, операція мала вагу ефекти, незалежні від втрат. На ранній постхірургічній фазі, до того, як відбулася значна втрата ваги, неприпустиме кондиціонування може зіграти важливу роль у зменшенні споживання їжі як у людей60, так і у щурів.61 У пізніші хірургічні часи вважаються зміни в схемі циркулюючих кишкових гормонів, що діють на мозок. бути основними кандидатами на зниження апетиту та споживання їжі.62 Однак, як вказують суттєві кореляційні зв'язки між коротким доступом, що відповідає 0,01М сахарози, а також 1% кукурудзяної олії та вмісту жиру в організмі (як вимірюється ЯМР) за всіх худих та ожиріних станів наших досліджень ожиріння, здається, є принаймні одним із факторів, що визначає гедонічну реакцію на солодку та жирну їжу (рис. 3).

Регресійний аналіз, що показує взаємозв'язок між короткою ефективністю вилизування доступу та ожирінням (як вимірюється ЯМР) у щурів з усіма худими та ожиріними станами, як показано на малюнку 1. Зауважте, що показники злизування 0,01 М сахарози (А) та 1% кукурудзяної олії (В) негативно корелювали зі ожирінням.

В іншій моделі ожиріння, щурі OLETF, який має недостатній CCK1-рецептор, операція RYGB також призводить до селективного зменшення короткого доступу у відповідь на високі концентрації сахарози, 63 і подібний ефект був продемонстрований у щурів, що годували чау після операції RYGB .64

Щоб підтвердити зміни в поведінці вилизування під впливом смаку, виміряні в короткому тесті доступу, з більш конкретним показником гедонічного симпатії, ми порівняли худих, нежирних, RYGB та підставлених щурів у тесті на смакову реактивність, який визначає позитивний гедонічний орофаціальні реакції на смак сахарози. Результати були майже однаковими з коротким тестом доступу, при щурах із ожирінням, що піддавались штучному опрацюванню, відображався правильний зсув кривої концентрація-реакція, а щурам RYGB - по суті плоска крива, більше реагувало на найнижчу і менше реагувало на найвищу, сахарозу концентрація (рис. 4). Ці висновки дозволяють припустити, що короткий тест доступу вимірює щось дуже подібне до тесту на смакову реактивність, і що ця вподобаність оборотно змінюється внаслідок ожиріння та додатково якимось невідомим механізмом, викликаним хірургічним втручанням RYGB, незалежно від втрати ваги.

Шлункове шунтування зменшує перевагу жиру у щурів. (A, B) Поступовий розвиток зниженої переваги жиру після операції RYGB у щурів Спраг-Доулі, як оцінювали за вибором двох повноцінних твердих дієт з низьким (13%) або високим (60%) жиром. (C) Зниження переваги жиру, виміряне через три місяці після операції RYGB або підставної операції у щурів Спрагге – Доулі, що отримали 12-годинний доступ до двох повноцінних дієт, однієї низької (10%) і однієї високої (60%). Стовпці, що не мають однакової букви, суттєво (P 2) порівняно з худими предметами. 70

У вибірково виведених ліній схильних до ожиріння (OP) та стійких до ожиріння (OR) щурів, 80, а також у щурів Long-Evans, 81 кілька відмінностей у сигналізації мезолімбічного дофаміну та у відповіді на прогресивний коефіцієнт, поведінковий показник бажаючих, мають повідомлено. Ми використовували як прогресивний коефіцієнт реагування на важелі натискання, так і стимулюючі парадигми злітно-посадкової смуги для оцінки потреб у різних щурячих моделях ожиріння та втрати ваги. Використовуючи стимулюючу злітно-посадкову смугу, було показано, що миші, які зробили гіпердопамінергічну функцію шляхом генетичного ослаблення функції транспортера дофаміну (DAT), виявили, що цільовий ящик значно швидший, ніж миші дикого типу.82 Таким чином, швидкість завершення роботи на стимулюючій злітно-посадковій смузі є мірою бажань та підкріплення навчитися отримувати винагороду за їжу чи наркотики.82,83

Порівняно з нежирними щурами, яких годували чау, щури із ожирінням, страждаючим ожирінням, що страждали від дієти, сприймали завдання набагато повільніше, спочатку значно зменшуючи швидкість завершення, що призводило до нижчого бажаного індексу52 (рис. 6А). Це не було пов'язано з неспецифічними порушеннями мотора, оскільки чиста швидкість бігу не відрізнялася, але повні щури витрачали значно більше часу, відволікаючись на шляху, на що вказує значно збільшена затримка виходу з стартового поля та тривалість пауз та розворотів. Подібним чином, у молодих, генетично відібраних ліній щурів OP, що годувались чау, виявлявся значно знижений показник бажаючих порівняно з аналогами АБО, що ще більше посилювалось через вісім тижнів на дієті з високим вмістом жиру (рис. 6А). Більше того, прогресивна віддача важелів преса, як визначається точкою розриву, також була нижчою у щурів OP, які страждали від надмірного ожиріння протягом 16 тижнів на дієті з високим вмістом жиру, порівняно з щурами АБО як у режимі годування, так і натще (на рис. 6В).

Принципова діаграма, що показує взаємозв'язок між харчовою винагородою та ожирінням.

Нарешті, поведінковий феномен, відомий як затримка дисконтування - міра негайного надмірно відкладеного задоволення - може зіграти певну роль у зменшенні бажання, яке спостерігається в нашому дослідженні, оскільки щури, що страждають ожирінням, надмірно споживають високі концентрації сахарози та кукурудзяної олії з носика, але недостатньо ефективний, якщо винагорода затримується на парадигмах злітно-посадкової смуги або важелів. Ця можливість підтверджується спостереженнями у жінок з ожирінням, що демонструють значно більшу затримку знижок, 99 та у дітей із труднощами із затримкою задоволення частіше страждають ожирінням.

Висновки

Конфлікт інтересів

Автори не заявляють конфлікту інтересів.