Гомогенізація аморфних твердих дисперсій, приготованих за допомогою електроспінінгу в низькодозованій формі таблеток

Герго Фюлёп

2 Кафедра органічної хімії та технологій Будапештського університету технологій та економіки, Будафокі út 8. 3, H-1103 Будапешт, Угорщина; moc.liamg@5alittahgolab (A.B.); moc.liamg@90szalabsakraf (B.F.); [email protected] (A.F.); uh.emb.tco@bobazs (B.S.); uh.emb.tco@htumed (B.D.); [email protected] (E.B.); uh.emb.liam@isoramg (G.M.)

Аттіла Балог

2 Кафедра органічної хімії та технологій, Будапештський університет технологій та економіки, Будафокі út 8. 3, H-1103 Будапешт, Угорщина; moc.liamg@5alittahgolab (A.B.); moc.liamg@90szalabsakraf (B.F.); [email protected] (A.F.); uh.emb.tco@bobazs (B.S.); uh.emb.tco@htumed (B.D.); [email protected] (E.B.); uh.emb.liam@isoramg (G.M.)

Балаз Фаркас

Аттіла Фаркас

Бенс Сабо

Балаз Демут

Еніку Борбаш

Зомбор Крістоф Надь

Дьєрдь Марозі

Анотація

Препарати для таблеток з низькими дозами виготовляли з чудовою однорідністю на основі навантажених лікарськими препаратами електрошпонових волокон, приготовлених одноголковими, а також масштабованого електровіджиму (SNES та HSES). Карведилол (CAR), сполука класу BCS II, служив модельним препаратом, тоді як полі (вінілпіролідон-ко-вінілацетат) (PVPVA64) був прийнятий як волокнеутворюючий полімер. Візуалізація скануючої електронної мікроскопії (SEM) була використана для вивчення морфології зразків HSES та SNES. Порівнювали різні методи гомогенізації, щоб максимізувати однорідність: змішування в поліетиленових пакетах та в грануляторі з великим зсувом, що призводить до змішування з низьким зсувом (LSM) та змішування з високим зсувом (HSM). Вміст лікарського засобу та гомогенність таблеток вимірювали за допомогою спектрометрії УФ-ВІС, результати виявляли допустимі коливання низьких доз, особливо у складах, гомогенізованих HSM. Аналіз сита використовували на кінцевій суміші порошків LSM та HSM для того, щоб з’ясувати спостережувані відмінності між однорідністю таблеток. Таблетки, що містять навантажені ліками електроспінові волокна, також вивчали методом Раманового картографування, демонструючи рівномірно розподілений CAR у корпусі.

1. Вступ

Таблетки, як правило, вважаються найбільш популярними та прийнятими лікарськими формами у фармацевтичній технології. Простота виготовлення та висока відповідність пацієнтам роблять їх ідеальним вибором як для промисловості, так і для терапевтичної галузі [1]. Таблетки доступні в дозах від дуже низьких (мікрограми) до дуже високих (1–2 г). У таких екстремальних випадках виготовлення стає більш складним завданням, що особливо актуально для дозованих препаратів у мікрограмах. Поводження з низькою кількістю активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ) часто може призвести до зниження вмісту лікарських засобів та великих відносних стандартних відхилень (РСД) у кінцевих партіях [2]. Правильна однорідність вмісту (КУ) серед інших є однією з основних вимог до таблеток від Pharmacopeias у всьому світі [3], що забезпечує високу якість та безпеку пацієнтів.

Що стосується розробки рецептури, аморфні тверді дисперсії (ASD) отримують все більше визнання, оскільки таким чином можна досягти посиленого розчинення та біодоступності [4]. Методи, здатні виготовляти ASD у промислових масштабах, такі як розпилювальна сушка (SD) [5] та екструзія з розплавом (HME) [6], вже створили затверджені FDA рецептури, такі як Raplixa [7] та NuvaRing [8]. Однак, як правило, SD вимагає великих капіталовкладень на обладнання та його обслуговування, тоді як воно має низьку теплову ефективність через великий об'єм гарячого повітря, що циркулює в сушильній камері [9]. HME зазвичай працює при навіть більш високих температурах, яких слід уникати у випадку термочутливих компонентів, і він не застосовується для утворення ASD у випадку API з дуже високими температурами плавлення [10].

З іншого боку, як SD, так і HME є безперервними технологіями, що дуже заохочуються провідними регуляторними органами [11]. Постійне виробництво має багато переваг перед традиційними періодичними методами, такими як значне підвищення продуктивності, економія часу, менша потреба в енергії та зменшення кількості фактичних відходів [12]. На сьогодні виготовлено та затверджено три продукти у наступному хронологічному порядку: Orkambi (люмакафтор/івакафтор) виробництва Vertex [13], Prezista (дарунавір) виробництва Янссен [14] та Symdeko (тезакафтор/івакафтор та івакафтор) ) також розроблений Vertex [15].

Електропресування (ES) - це унікальний метод, що дозволяє виробляти ASD з полімерного розчину або розплаву [16,17]. Наносять полімерні волокна ES утворюються в мікро- та нанометровій шкалі шляхом створення та видовження електризованої струменя рідини [18]. Порівняно з вищезазначеними технологіями виробництва ASD, ES працює в умовах навколишнього середовища, що призводить до щадного процесу сушіння з мінімальними витратами [19]. Волокна електроспіну мають величезну площу поверхні, де API часто молекулярно диспергується в полімерній матриці, утворюючи тверду наноаморфну дисперсію (NASD) [20,21,22,23]. ES також досліджується для різних біомедичних цілей з огляду на його переваги в контрольованій доставці [24,25,26,27], тканинній інженерії [28,29], перев'язуванні ран, іммобілізації ферментів та доставці біопрепаратів [30].

Що стосується масштабованого виробництва нановолокна, то технологія високошвидкісного електродвигуна (HSES) здатна виробляти приблизно половину кг продукту на годину [31] відповідно до промислових вказівок, тоді як традиційна технологія одношвидкісного електроприймання (SNES) може лише виробляти в кращому випадку кілька грамів на годину [32,33]. HSES досягає цього підвищеного виходу завдяки поєднанню електростатичного та високошвидкісного обертального струменя [34,35]. Існують також інші альтернативні методи, такі як гирация під тиском [36], інфузійна гірація [37] та інфузійна гірація, пов’язана з тиском [38], які продемонстрували здатність збільшеного виходу нановолокна. Останні результати та їх можливі наслідки зібрані в останній оглядовій статті [39].

Таблетування електроволокнистих нановолокнистих матеріалів є досить новою концепцією, тому було зареєстровано лише кілька досліджень, які займаються цією галуззю [40,41,42]. Однак немає жодної публікації, яка б займалася проблемами однорідності у складі таблеток. Виходячи з нашого попереднього досвіду, це можна в основному віднести до проблем сипучості під час подальшої обробки матеріалу ES. Більше того, забезпечення однорідності, а отже, відповідної КУ може бути високим порядком, коли потрібні дуже низькі дози, особливо у випадку з таблетками на основі електроспінованих волокон [43].

Щоб виробляти таблетки на основі ES у промислових масштабах у будь-якій дозі, характеристики гомогенізації слід краще зрозуміти та впровадити. Ця робота спрямована на розробку відповідної технології для отримання низькодозованих таблеток належної однорідності, що містять електроспіновану речовину, приготовлену промисловим процесом HSES. Для цього було призначено застосовувати технологію прямого пресування (постійного струму) разом із промисловим таблетуванням за допомогою роторного преса для таблеток. Була обрана модельна система, що містить карведилол (CAR, рис. 1), антигіпертензивний препарат, і PVPVA64, сополімер як агент, що утворює матрицю (модельний препарат було обрано з аналітичних міркувань, а не з будь-якої біологічної значущості при такій низькій концентрації).