Гіперпролактинемія

Абха Маджумдар

Кафедри акушерства та гінекології, лікарня сера Ганги Рама та лікарня сера Ганги Рама Колмета, Нью-Делі, Індія

Ніша Шарма Мангал

Анотація

ВСТУП

Пролактин (PRL) відіграє центральну роль у різноманітних репродуктивних функціях. Спочатку, незважаючи на те, що цей гормон був визнаний щодо лактації у жінок, останнім часом величезний інтерес зосереджується на пролактині щодо його впливу на репродукцію. Гіперпролактинемія - це стан підвищеного рівня пролактину в крові, що може бути фізіологічним, патологічним або ідіопатичним за походженням. Подібним чином підвищений рівень пролактину може бути пов'язаний з важкими клінічними проявами з одного боку спектру або бути абсолютно безсимптомним з іншого боку.

На відміну від інших тропних гормонів, що секретуються передньою долею гіпофіза, секреція пролактину контролюється головним чином шляхом інгібування з боку гіпоталамуса, і периферичні гормони не піддають негативному зворотному впливу прямо чи побічно. Він здійснює самоінгібування потоком зустрічного струму в гіпофізарній портальній системі гіпофіза, який ініціює секрецію гіпоталамусового дофаміну, а також спричиняє інгібування пульсаційної секреції гонадотропіну, що вивільняє гормон (GnRH). Це негативно модулює секрецію гормонів гіпофіза, відповідальних за функцію статевих залоз.

ПОШИРЕННЯ

Це поширений ендокринний розлад гіпоталамо-гіпофізарної осі. Зустрічається частіше у жінок. Поширеність гіперпролактинемії коливається від 0,4% у невідібраного дорослого населення до 9-17% у жінок із репродуктивними захворюваннями. Встановлено, що його поширеність становить 5% у клініці планування сім’ї, 9% у жінок з аменореєю у дорослих та 17% серед жінок із синдромом полікістозу яєчників. [1]

МОЛЕКУЛА ПРОЛАКТИНУ

Пролактин - це поліпептидний гормон 23 кДа (198 амінокислот), синтезований у клітинах лактотрофа передньої частини гіпофіза. Його секреція пульсуюча і збільшується із сном, стресом, прийомом їжі, вагітністю, стимуляцією стінок грудної клітки та травмами.

БІОЛОГІЧНА ДІЯ

Основна біологічна дія пролактину викликає та підтримує лактацію. Однак він також надає метаболічні ефекти, бере участь у розвитку репродуктивної молочної залози [8] та стимулює імунну реакцію [9]. Усі ці ефекти пролактину пов’язані з тим, що він зв’язується зі специфічними рецепторами гонад, лімфоїдних клітин та печінки [10].

Фактичний рівень пролактину в сироватці крові є результатом складної рівноваги між позитивними та негативними подразниками, отриманими як із зовнішнього, так і з ендогенного середовища. Багато медіаторів центрального, гіпофізарного та периферичного походження беруть участь у регулюванні секреції пролактину за допомогою прямого або непрямого впливу на клітини лактотрофа. [2]

Секреція пролактину здійснюється подвійним регулюванням гормонами гіпоталамусу. Переважним сигналом є загальнозміцнюючий інгібіторний контроль гіпоталамусового дофаміну, який проходить через портальну венозну систему, впливаючи на лактотрофні рецептори D2 гіпофіза. Інші фактори, що інгібують пролактин, включають гамма-аміно-масляну кислоту (ГАМК), соматостатин, ацетилхолін та норадреналін. Другий сигнал - стимулюючий, який забезпечується пептидами гіпоталамусу, вивільняючим гормоном тиротропіну (TRH), вазоактивним кишковим пептидом (VIP), епідермальним фактором росту (EGF) та антагоністами допамінових рецепторів. Серотонін фізіологічно опосередковує нічні сплески, а пролактин, що викликається сисом, підвищується і є потужним модулятором секреції пролактину. Гістамін має переважно стимулюючу дію завдяки гальмуванню дофамінергічної системи.

Естроген стимулює розмноження клітин лактотрофа гіпофіза, особливо під час вагітності. Однак лактація стримується високим рівнем естрогену та прогестерону під час вагітності. Швидке зниження естрогену та прогестерону у післяпологовий період дозволяє розпочати лактацію. Під час лактації та годування груддю овуляція може бути придушена внаслідок придушення гонадотропінів пролактином, але може відновитись до відновлення менструації.

ЕТІОЛОГІЯ

Гіперпролактинемія може бути фізіологічною або патологічною. Деякі найпоширеніші причини наведені на рисунку 1 .

Етіологія гіперпролактинемії [11]

Фізіологічна гіперпролактинемія зазвичай легка або середня. Під час нормальної вагітності сироватковий пролактин поступово підвищується до приблизно 200-500 нг/мл. Багато поширених ліків викликають гіперпролактинемію, як правило, при рівні пролактину менше 100 нг/мл.

Патологічна гіперпролактинемія може бути спричинена як хворобою гіпоталамо-гіпофіза (пролактиноми), так і негіпоталамо-гіпофізарною хворобою.

Пролактиноми становлять 25-30% функціонуючих пухлин гіпофіза і є найчастішою причиною хронічної гіперпролактинемії. [12] Пролактиноми поділяються на дві групи: (1) мікроаденоми (менше 10 мм), які частіше зустрічаються у жінок в менопаузі, та (2) макроаденоми (10 мм і більше), які частіше зустрічаються у чоловіків та жінок у постменопаузі. Підвищений рівень пролактину також може бути викликаний аденомами гіпофіза, що секретують гормон пролактину. Ураження гіпоталамуса та стебла гіпофіза, такі як нефункціонуючі аденоми, гліоми та краніофарингіоми, також призводять до підвищення пролактину. [13]

Близько 40% пацієнтів з первинним гіпотиреозом, 30% пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю та до 80% пацієнтів на гемодіалізі мають незначне підвищення рівня пролактину. У багатьох пацієнтів з акромегалією пролактин косекретується з гормоном росту.

КЛІНІЧНА ПРЕЗЕНТАЦІЯ

Переважним фізіологічним наслідком гіперпролактинемії є гіпогонадотропний гіпогонадизм (ГГ), який зумовлений придушенням пульсуючого ГнРГ. Клінічні прояви станів істотно різняться залежно від віку та статі пацієнта та величини надлишку пролактину. Клінічне уявлення у жінок є більш очевидним і відбувається раніше, ніж у чоловіків. Жінки можуть мати симптоми олігоменореї, аменореї, галактореї, зниження лібідо, безпліддя та зменшення кісткової маси.

Варто зазначити, що у багатьох жінок у передменопаузі з гіперпролактинемією немає галактореї, а у багатьох з галактореєю гіперпролактинемія. Це пов’язано з тим, що галакторея вимагає належного естрогенного або прогестеронового грунтування грудей. І навпаки, ізольована галакторея з нормальним рівнем пролактину виникає через підвищену чутливість молочної залози до лактотрофного стимулу. [14,15,16] Таким чином, галакторея є дуже рідкісною у жінок в постменопаузі. Приблизно у 3-10% жінок із СПКЯ спостерігається супутня поміркована гіперпролактинемія. [17]

Тривала гіпоестрогенія, вторинна після гіперпролактинемії, може призвести до остеопенії. [18] Мінеральна щільність кісток хребта (МЩКТ) у таких жінок зменшується приблизно на 25% і не обов'язково відновлюється при нормалізації рівня пролактину. [19] Жінки з гіперпролактинемією та нормальними менструаціями мають нормальний показник МЩКТ. [20,21] У жінок з гіперпролактинемією можуть спостерігатися ознаки хронічної гіперандрогенії, такі як гірсутизм та вугрі, можливо, через посилену секрецію дегідроепіандростерону сульфату з надниркових залоз [22], а також зниження статевого гормону. зв'язування глобуліну, що призводить до високого рівня вільного тестостерону.

У чоловіків з гіперпролактинемією може спостерігатися еректильна дисфункція, зниження лібідо, безпліддя, гінекомастія, зниження кісткової маси, але рідко галакторея. З часом у пацієнта може зменшитися енергія, зменшитися м’язова маса та підвищити ризик розвитку остеопенії. [23]

Макропролактиноми зазвичай мають неврологічні симптоми, спричинені масовим впливом пухлини. Симптомами є головний біль, втрата поля зору, черепно-мозкові невропатії, гіпопітуїтаризм, судоми та ринорея спинномозкової рідини. [23]

ДІАГНОСТИЧНА ОЦІНКА

Огляд діагностики та лікування гіперпролактинемії

УПРАВЛІННЯ

Для цілей управління гіперпролатинемічні препарати можна умовно розділити на три групи [Рисунок 3].

Лікування гіперпролактинемії на основі етіології

Група 1

Агоніст дофаміну є головною основою лікування, якщо бажана фертильність або є симптоми депривації естрогену або галактореї.

Ідіопатична гіперпролактинемія

Бромокриптин є першим варіантом для цього стану, і зараз він застосовується протягом найдовшого періоду часу. Найкращий спосіб - це давати, оскільки безперервна терапія і рівень пролактину знижуються приблизно через тиждень; овуляція та менструація відновлюються через 4-8 тижнів. Щотижнева оцінка прогестерону є найпопулярнішим методом підтвердження відновлення овуляторної функції у жінок-оліго та аменоррій. Швидкість овуляції, досягнута лише за допомогою медикаментозної терапії агоністом дофаміну, становить приблизно 80-90%, якщо гіперпролактинемія є єдиною причиною ановуляції. У решти жінок для досягнення овуляції можна додати екзогенну стимуляцію гонадотропіну разом із агоністом дофаміну.

Мікроаденома з гіперпролактинемією

Медичне керівництво може здійснюватися протягом періоду від 18 місяців до 6 і більше років. Розширення пухлини може спостерігатися під час вагітності менш ніж у 2% випадків. Лікування не потрібно при безсимптомних та дуже повільно зростаючих пухлинах, які не дають метастазів. Повторне спостереження є обов’язковим з щорічним оцінюванням рівня пролактину, МРТ та полів зору. Однак гормонозаміщуючу терапію (ЗГТ) для заповнення дефіциту естрогену слід проводити всім пацієнтам з аменореєю.

Агоністи дофаміну використовуються протягом багатьох років у клінічному застосуванні і залишаються наріжним каменем для терапії пролактиномі. [27,28] Всі (крім хінаголіду) є алкалоїдами ріжків. Спочатку вважали, що пацієнти потребуватимуть терапії агоністами дофаміну протягом усього життя, але нинішнє застосування переросло в динамічний процес залежно від потреб пацієнта. Найбільш часто використовуваними агоністами дофаміну є бромокриптин та каберголін. Інші - лізурид, перголід, хінаголід, тергурид та метроголін. Пацієнти, які не переносять або не реагують на один засіб, можуть добре поводитися з іншим.

Побічними ефектами, пов’язаними з цими препаратами, є нудота, блювота, головний біль, запор, запаморочення, непритомність, депресія, постуральна гіпотензія, спазм судин і закладеність носа. Ці симптоми найчастіше виникають на початку лікування або при збільшенні дози. Одним з рідкісних, але помітних побічних ефектів є нервово-психічні симптоми, які проявляються як слухові галюцинації, маячня та зміни настрою. Це може бути пов’язано з гідролізом частини молекули лізергінової кислоти. Він швидко розсмоктується при припиненні прийому препарату. [29] Попередні занепокоєння щодо клапанної хвороби серця [30,31] із застосуванням цих засобів були значною мірою спростовані останніми повідомленнями [32,33].

Бромокриптин - це похідне лізергінової кислоти із замінником брому в положенні 2. [34] Це сильний агоніст дофаміну, який зв’язується з дофаміновим рецептором і безпосередньо пригнічує секрецію PRL. Це зменшує синтез пролактину, синтез ДНК, розмноження клітин та загальний розмір пролактиноми. Він має короткий період напіввиведення, тому вимагає прийому двічі на день, щоб підтримувати оптимальне придушення рівня пролактину. Непереносимість бромокриптину є загальним явищем, і це є основним показником використання альтернативного препарату. Толерантність краща, якщо починати з мінімально можливої дози 1,25 мг/день після обіду і поступово збільшувати дозу на 1,25 мг щотижня, поки рівень пролактину не стане нормальним або доза 2,5 мг двічі на день досягається, що ефективно в 66% випадків . [14] Однак можна почати з дозування 7,5 мг/добу, щоб заощадити час, і 90% відповість.

Іншою альтернативою пероральному застосуванню є вагінальне використання того самого препарату, який добре переноситься. Вагінальне всмоктування майже завершене, і уникнення метаболізму печінки першого проходу дозволяє знизити терапевтичне дозування. [35] Він також доступний у формі тривалої дії (депо-бромокриптин) для внутрішньом’язових ін’єкцій та уповільненої форми з повільним вивільненням. [36,37] Бромокриптин має хороші результати лікування, але проблема полягає в тому, що пролактин повертається до підвищених рівнів у 75% пацієнтів після припинення лікування, і немає жодної клінічної або лабораторної оцінки, яка могла б передбачити тих пацієнтів, які матимуть довгостроковий корисний результат. [38]

Каберголін поділяє багато характеристик та несприятливих ефектів бромокриптину, але має дуже тривалий період напіввиведення, що дозволяє щотижневе дозування. Це більш ефективно для придушення пролактину та зменшення розміру пухлини. [39] Низький рівень побічних ефектів і тижневе дозування роблять каберголін кращим вибором для початкового лікування. Його також можна давати вагінально, якщо при прийомі всередину виникає нудота. [40] Доза 0,25 мг двічі на тиждень зазвичай є достатньою для гіперпролактинемії. Максимальна доза, яку можна вводити, становить 1 мг двічі на тиждень.

Хоча обидва препарати виявлено безпечними під час вагітності, кількість повідомлень про вивчення бромокриптину під час вагітності набагато перевищує кількість каберголіну.

При експегенному введенні кісспептину здатна зменшити гіпогонадотропну дію гіперпролактинемії, а також може відновити пульсаційну секрецію ЛГ [41]. Лікування кісспептином або агоністами кісспептину має потенційні терапевтичні наслідки для відновлення фертильності в майбутньому.

Група 2

Макроаденома з гіперпролактинемією

Метою лікування є зменшення маси пухлини разом з корекцією біохімічних наслідків гормонального надлишку, включаючи відновлення фертильності, запобігання втрати кісткової маси та придушення галактореї. [42]

Агоністи дофаміну - це перша лінія лікування за допомогою хірургічного та променевого лікування, призначеного для хворих з рефрактерною терапією та непереносимістю ліків. [43] Макропролактиноми регресують при застосуванні ліків, але реакція змінюється. Деякі демонструють оперативну усадку з низькими дозами, тоді як інші можуть вимагати тривалого лікування з вищими дозами. Зменшення розміру пухлини може відбуватися від декількох днів до тижнів. [12,44]

Трансназальне транссфеноїдне мікрохірургічне висічення пролактиноми - пряма і безпечна процедура. Зазвичай його рекомендують застосовувати при дуже великих пухлинах, при супраселярному та лобовому розгинанні та при порушенні зору, що зберігається після прийому ліків. Окрім звичайних хірургічних ризиків, гіпопітуїтаризм є потенційним довгостроковим наслідком хірургічного втручання, і його слід обговорювати з пацієнтами як частину процесу прийняття рішень. На жаль, висічення часто буває неповним, і тому рецидив відбувається, навіть якщо рівень пролактину нижчий, ніж раніше. Рівень пролактину слід повторювати через 4 тижні від початку терапії, а потім повторювати лише через 3-6 місяців залежно від зміни симптомів. Повторне проведення МРТ проводиться через 6 місяців нормалізації рівня пролактину. Подальша оцінка проводиться за 6-місячним рівнем пролактину. Сканування слід повторювати, лише якщо симптоми з’являються знову або загострюються.

Існує кілька можливих пояснень рецидиву або персистенції гіперпролактинемії після операції, як зазначено нижче:

Пухлина може мати мультифокальне походження

Повна резекція складна, оскільки пухлина, що продукує пролактин, виглядає як оточуючий нормальний гіпофіз

Можуть тривати аномалії гіпоталамуса, що спричиняють хронічну стимуляцію лактотрофів. Це може призвести до повторної гіперплазії. Однак дослідження молекулярної біології вказують на те, що пухлини гіпофіза мають моноклональне походження. [45]

Зовнішня променева терапія призначена лише для залишкової пухлини у пацієнтів, які перенесли операцію, і вся пухлина не видаляється. Це приносить дуже обмежену користь при лікуванні цих пухлин, оскільки реакція, як правило, досить поміркована і затримується [46]. Слід попереджати пацієнтів, що таке лікування несе ризик розвитку гіпопітуїтаризму. Бромокриптин застосовували при хірургічній недостатності або комбінованих хірургічних та рентгенологічних невдачах.

3 група

Близько 40% пацієнтів з первинним гіпотиреозом мають незначне підвищення рівня PRL, яке можна нормалізувати за допомогою заміщення гормонів щитовидної залози. [11] Прийом ліків, які можуть спричинити гіперпролактинемію, слід припинити на 48-72 години, якщо це безпечно зробити, а рівень пролактину в сироватці крові повторити. Іноді збудник має важливе значення для здоров'я пацієнта (наприклад, психотропний агент), але він може викликати симптоматичний гіпогонадизм. У цих пацієнтів слід уникати лікування агоністом дофаміну, оскільки це може порушити ефективність психотропного препарату, а пацієнта просто лікувати заміною статевих стероїдів.

Близько 30% пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю та до 80% пацієнтів на гемодіалізі підвищили рівень пролактину. Ймовірно, це пов’язано або зі зменшенням кліренсу, або із збільшенням вироблення пролактину в результаті невпорядкованої гіпоталамічної регуляції секреції пролактину. Корекція ниркової недостатності шляхом трансплантації призводить до нормального рівня PRL.

ВИСНОВОК

Як репродуктивним клініцистам, важливо, щоб патологічне значення гіперпролактинемії було встановлено перед початком лікування цього ендокринологічного розладу. Більшість випадків справжньої гіперпролактинемії пов’язані з аменореєю або депривацією гормонів у жінок в пременопаузі і можуть управлятися агоністом дофаміну або замісною гормональною терапією.

Виноски

Джерело підтримки: Ніль

Конфлікт інтересів: Жоден не задекларований.