Націлювання на ген, що називається ALK, може запобігти збільшенню ваги та може призвести до ефективних методів боротьби з ожирінням, свідчить велике дослідження на людях та тваринах.

бути

Генетика відіграє значну роль у розвитку ожиріння. В останні роки дослідження виявили різноманітні гени, які регулюють масу тіла, але більшість досліджень зосереджувались на надмірній вазі, а не на худорлявості.

"Більшість дослідників вивчають ожиріння та генетику ожиріння", - зазначив у прес-релізі Йозеф Пеннінгер, доктор філософії, професор Університету Британської Колумбії та старший автор дослідження. "Ми просто перевернули його і вивчили худорлявість, тим самим започаткувавши нову область досліджень".

Співпрацюючи зі Швейцарією, Австрією та Австралією, команда Пеннінгера вперше використала дані естонського біобанку для проведення дослідження асоціацій у цілому по геному (GWAS). GWAS передбачає пошук генетичних варіацій, які значно частіше зустрічаються серед осіб з даним станом або ознакою - у цьому випадку худорлявість, що визначається низьким індексом маси тіла (ІМТ), що є відношенням ваги до зросту.

Що таке "тонкий" ІМТ, істотно варіюється залежно від таких факторів, як вік та стать. Для цілей дослідження вчені визначили худорлявість як ІМТ нижче шостого процентилю з урахуванням віку та статі. Як правило, це відповідає ІМТ нижче 18 кг/м 2. Для порівняння, дослідники визначили нормальний ІМТ як 30–50-й процентиль, а ожиріння - найвищий 95-й процентиль.

Загалом у дослідженні проаналізовано 881 особу, яка характеризується худістю, 3173 із нормальним ІМТ та 555 із ожирінням у віці від 20 до 44 років у всіх групах. Люди, які мають захворювання, які можуть вплинути на масу тіла, такі як ліподистрофія або нервова анорексія, не були включені в аналіз.

Аналіз GWAS виявив мутацію ALK у тонкій групі. Цей ген широко вивчався як рушій для розвитку раку, але мало відомо про інші його функції.

За задумом, GWAS здатний демонструвати лише статистичні асоціації, а не причинно-наслідкові зв’язки. Таким чином, дослідники використовували тваринні моделі, щоб перевірити, чи є ALK кандидатом у гени тонкості.

По-перше, вони зменшили експресію ALKВ у плодових мух. Це призвело до зниження рівня тригліцеридів (жиру), хоча мухи споживали нормальну кількість їжі. Збільшення експресії ALK не впливало на рівень тригліцеридів.

Потім дослідники досліджували мишей, у яких не було ALK. У мишей не було явних відхилень у родючості, поведінці та споживанні їжі. Проте, починаючи з 5-тижневого віку, миші з дефіцитом ALK важили значно менше, ніж миші з функціональним ALK, і ці відмінності зберігалися протягом усього дорослого віку.

"Ці результати, згідно з нашими даними про людські GWAS та мухи, показують, що миші [з дефіцитом ALK] на стандартній дієті чау мають тонкий фенотип", - написали дослідники.

Додатковий аналіз припустив, що миші, у яких відсутній цей ген, збільшили витрати енергії. Цей висновок припустив, що відсутність ALKВ може запобігти набору ваги. Щоб перевірити цю ідею, дослідники використали дві моделі миші ожиріння: одну, на якій мишей годували з високим вмістом жиру, та одну - генетичного ожиріння, спричиненого мутацією В LEP ген, який містить інструкції щодо виготовлення гормону лептину.

В обох моделях відсутність ALK призвело до значно меншого збільшення ваги, ніж у тварин із нормальним геном.

"Таким чином, миші з дефіцитом Alk демонструють збільшені витрати енергії і помітно захищені від [дієти з високим вмістом жиру] - та генетично спричиненого ожиріння", - написали дослідники.

Додаткові експерименти для кращого визначення зв'язку між ALKВ і вагою показали, що ген особливо важливий у мозку, щоб допомогти регулювати спалювання жиру. Високий рівень експресії ALK був виявлений в гіпоталамусі, області мозку, що є ключовим фактором енергетичного балансу.

"Наша робота виявляє, що ALK діє в мозку, де він регулює обмін речовин шляхом інтеграції та контролю витрат енергії", - сказав перший автор дослідження Майкл Ортофер, доктор філософії, докторант Інституту молекулярних біотехнологій у Відні.

Ці висновки свідчать про те, що блокування активності ALK може бути стратегією сприяння зниженню ваги.

"Не виключено, що ми могли б зменшити функцію ALK, щоб перевірити, чи залишаємось ми худими", - сказала Пеннінгер. "Інгібітори ALK вже використовуються при лікуванні раку, тому ми знаємо, що ALK можна націлити терапевтично".