Фрукти та овочі асоціюються з ризиком раку нижнього відділу легенів лише у плацебо-дослідженні щодо ефективності дії β-каротину та ретинолу (CARET)

Анотація

Вступ

Рак легенів є другим за поширеністю новоутворенням і основною причиною смертності від раку як у чоловіків, так і у жінок у Сполучених Штатах (1). У 2003 році, за оцінками, у 170 000 американців буде діагностований рак легенів, і менше 15% цих пацієнтів будуть живі через 5 років (1). Таким чином, профілактика раку легенів є важливою метою охорони здоров'я (2). Переважними факторами ризику раку легенів є куріння сигарет; професійний вплив радону, азбесту, нікелю, хрому, миш'яку, біс-хлорметилового ефіру та кам'яновугільної смоли; та житловий вплив спалення вугілля та радону (2, 3). Незважаючи на переконливі дані, які показують, що на такі випадки впливу, в першу чергу, на куріння, припадає понад 90% усіх випадків раку легенів, існує значна мінлива індивідуальна мінливість сприйнятливості до захворювання. Причини цих варіацій недостатньо вивчені, але є все більше доказів того, що численні ендогенні (наприклад, ферменти, що метаболізують канцероген) та екзогенні (наприклад, дієта) фактори змінюють зв'язок основних факторів ризику із захворюваністю на рак легенів (4, 5) . Спроби зрозуміти складні взаємозв'язки між встановленими збудниками та факторами, які можуть змінити ризик раку легенів, представляють важливу область досліджень (6) .

Матеріали і методи

Дослідження населення.

CARET було багатоцентровим рандомізованим, подвійним сліпим плацебо-контрольованим дослідженням хіміопрофілактики, щоб перевірити, чи щоденні добавки 30 мг β-каротину та 25000 МО ретинілпальмітату зменшать ризик раку легенів серед 18 314 затятих курців та працівників, які страждають від азбесту. Втручання було зупинено на 21 місяць на початку січня 1996 р., Коли проміжний аналіз знайшов докази того, що добавки збільшують ризик раку легенів та загальну смертність у цій популяції з високим ризиком відповідно на 28% та 17% (19). Незважаючи на те, що втручання CARET закінчилось у 1996 році, активне подальше спостереження за всіма учасниками триває до вересня 2003 року, включаючи збір даних про статус куріння та кінцеві точки. CARET має відмінне збереження та подальше спостереження; лише 3% усіх рандомізованих учасників були втрачені для подальшого спостереження.

Прийнятними учасниками CARET були чоловіки та жінки у віці 50–69 років, котрі в даний час або колишні курці (протягом попередніх 6 років) з історією куріння сигарет щонайменше 20 пачок років (n = 14 254) та чоловіки у віці 45–69 років (n = 4060), які були діючими або колишніми курцями (протягом попередніх 15 років), які мали професійний вплив азбесту протягом попередніх 15 років. Свідченнями впливу азбесту були або рентгенограма органів грудної клітини, яка була позитивною щодо захворювання, пов’язаного з азбестом, або історія роботи в конкретних сферах високого ризику протягом принаймні 5 років. Учасників CARET набирали із списків медичного страхування, керованих організацій допомоги, профспілок, компенсаційних програм для робітників та професійних лікарів. Учасники відвідували щорічні відвідування клініки та здійснювали подальші телефонні дзвінки кожні 4 місяці. Інші подробиці щодо дизайну та первинних результатів CARET були опубліковані раніше (19, 21, 22). Організаційна рада з питань дослідження онкологічного центру Фреда Хатчінсона та кожна з п’яти інших установ, що беруть участь, затвердили всі процедури дослідження, а учасники надали письмову інформовану згоду під час прийому на роботу та впродовж дослідження.

Випадки раку легенів.

Дієтична оцінка.

Дієтичне споживання за попередній рік оцінювалося на початковому етапі та кожні 2 роки за допомогою самоконтролю FFQ, який перевірявся для завершення співробітниками дослідження CARET. Для цих аналізів ми використовували лише базові частотні показники частоти замість того, щоб усереднювати оцінки споживання за кількома дієтичними оцінками, оскільки випадки часто матимуть менше спостережень, ніж випадки, а випадки ранньої діагностики матимуть менше спостережень, ніж випадки, діагностовані пізніше (а отже, нижчі оцінки точності). Таким чином, щоб гарантувати, що всі учасники мають основну дієтичну експозицію, виміряну з однаковою точністю, для вимірювання дієтичної експозиції були обрані дані базових частотних оцінок. Щоб підтвердити обгрунтованість цього підходу, ми порівняли порції фруктів та овочів та оцінки поживних речовин з базових FFQ та FFQ, зібраних через 2 роки на вибірці з 262 учасників. Що стосується дієтичної експозиції, розглянутої в цьому дослідженні, середні оцінки споживання на початковому рівні були в межах 1–4% від оцінок через 2 роки, що свідчить про характер стабільного споживання їжі з часом.

CARET FFQ був розроблений, щоб бути особливо чутливим до вимірювання фруктів та овочів та їх поживних речовин, таких як каротиноїди. Цей FFQ розділений на три розділи: (a) 7 питань щодо коригування видів їжі та техніки приготування (наприклад, звичайні типи жиру, що використовуються у кулінарії та за столом), які використовуються для зміни способу обчислення програмного забезпечення для аналізу жиру та вміст клітковини в конкретних продуктах харчування; (b) 110 рядків із запитаннями щодо частоти вживання за останній рік (від "ніколи або менше одного разу на місяць" до "2+ на день" для продуктів харчування та "6+ на день" для напоїв) та розміру порції (малий, середній або великий, порівняно із зазначеним середнім розміром порції); та (c) 2 коротких запитання щодо звичайного споживання фруктів та овочів, які необхідні для зменшення похибки вимірювання, спричиненої надмірним звітуванням про споживання їжі. База даних поживних речовин походить із бази даних Університету Міннесоти NCC (25) та включає базу даних каротиноїдів USDA-NCC 1999 року для харчових продуктів США (26) .

Класифікація фруктів та овочів.

Куріння.

Детальні дані про поведінку куріння були зібрані під час кожного контакту CARET. Ця інформація включала поточний статус куріння та історію куріння, включаючи вік на початку куріння, загальну кількість викурених років та середню кількість викурених сигарет/день. Для цих аналізів ми класифікували учасників як діючих, чи колишніх курців; ми підрахували загальну кількість пачок років, помноживши пачки сигарет, викурених на день, на загальну кількість років, викурених на початковому рівні.

Вплив азбесту.

Учасники заповнили анкети з історії праці. Ми включили перелік з восьми професій з високим ризиком: робітник з азбестом; верфів котельня; гіпсокартонній працівник; верф-електрик; сантехнік/трубопровідник; корабельний апарат; судномонтер; і працівник листового металу (31). Було зафіксовано кількість років, зайнятих у кожній торгівлі з високим ризиком, та чи відомо учаснику про професійний вплив азбесту.

Інші змінні.

Вік, стать, раса/етнічна приналежність, освіта, загальний анамнез здоров'я та зріст та вага були отримані під час першого відвідування клініки CARET кожного учасника. Індекс маси тіла розраховували як вагу/зріст (кг/м 2). Дієтичні добавки отримували при кожному контакті. Учасникам було наказано приймати не більше 5500 МО вітаміну А на день і утримуватися від будь-якого використання добавок β-каротину протягом усього дослідження.

Статистичний аналіз.

Результати

У таблиці 1 ⇓ представлені демографічні характеристики, показники здоров’я та способу життя когорти CARET. Випадки раку легенів були дещо старшими, менш освіченими та з більшою ймовірністю чоловічої статі, порівняно з випадками випадків. Всі учасники CARET мають певний вплив на куріння, але випадки раку легенів частіше палили, ніж колишні курці, і мали більше років паління порівняно з випадками. Індекс маси тіла та історія впливу азбесту були однаковими в обох групах. Не було відмінностей між групами втручання та плацебо щодо будь-якої з цих демографічних характеристик та характеристик способу життя (дані не наведені).

Демографічні, здоров’я та особливості способу життя населення CARET

Таблиця 2 ⇓ наводить асоціації споживання фруктів та овочів із ризиком раку легенів. Зафіксовано 326 та 414 підтверджених випадків раку легенів відповідно у плацебо та інтервенції. Було помітно зниження RR для раку легенів серед учасників групи плацебо, пов’язане з більшим споживанням загальної кількості фруктів, плодів розацеа, овочів хрестоцвітних та „інших” овочів (кукурудза, цибуля, солодка картопля). Наприклад, учасники плацебо, які споживали більше 11 порцій фруктів на тиждень, мали на 44% нижчий ризик раку легенів, ніж ті, хто їв менше 2 порцій на тиждень (P для тенденції = 0,003). Навпаки, статистично значущого зниження ризику серед споживачів фруктів у зоні втручання CARET не спостерігалося. Існував на 37% нижчий ризик, пов’язаний з найвищим порівняно з найнижчим квінтилем споживання плодів рожевих грибів у групі плацебо (P для тренду = 0,02), але в групі втручання були відсутні результати. Існував на 37% нижчий ризик (P для тренду = 0,01) для високих порівняно з низькими споживачами рутових (тобто цитрусових) плодів лише в групі плацебо (дані не наведені), але ці результати вже не були статистично значущими після контролю за загальне споживання фруктів (RR = 0,72; P для тренду = 0,15).

Асоціації прийому фруктів та овочів з ризиком раку легенів, стратифіковані за групою CARET (n = 7072 при втручанні a рука; n = 7048 у групі плацебо) b

Асоціації споживання поживних речовин з ризиком раку легенів, стратифіковані за групою CARET (n = 7072 в групі втручання та n = 7048 в групі плацебо) b, c

Ми провели аналізи, щоб дослідити, чи змінюється дієтичний вплив на ризик раку легенів залежно від типу пухлини. Більшість випадків були недрібноклітинними раками легенів (n = 214 у групі плацебо та n = 281 у групі втручання). Відповідно до загальних висновків дослідження, загальний обсяг плодів та плодів розацеа асоціювались із статистично значущим на 40% зниженням ризику розвитку недрібноклітинного раку легенів у порівнянні верхнього та нижнього квінтилю споживання у групі плацебо. Статистично значущих захисних асоціацій в руці втручання не було. Овочі хрестоцвітих особливо захищали від дрібноклітинного раку легенів. Порівняно з учасниками нижнього квінтилю, учасники плацебо верхнього квінтилю споживання хрестоцвітних мали РР дрібноклітинного раку легенів 0,29 (95% ДІ, 0,09-0,96), але для тих, хто знаходився в групі втручання, РР становив 0,94 ( 95% ДІ, 0,44–2,0; дані не наведені).

Обговорення

У цьому великому дослідженні хіміопрофілактики затятих курців, колишніх завзятих курців та працівників, які страждають від азбесту, споживання конкретних класів фруктів та овочів було обернено пов'язане з ризиком раку легенів лише серед учасників, які не були рандомізовані для отримання добавок до дослідження CARET, що містять 30 мг β-каротину та 25000 МО ретинілпальмітату. Серед учасників групи плацебо були зворотні асоціації загальної кількості фруктів, плодів розацеа, овочів хрестоцвітних та «інших» овочів (кукурудза, цибуля та солодка картопля) з ризиком раку легенів, але не було жодної асоціації фруктів чи овочів з ризик раку легенів у втручанні. Ці результати не залежали від встановлених причинних факторів раку легенів (куріння та професійний вплив азбесту). Ми інтерпретуємо наші висновки як доказ того, що в цій когорті осіб, які мають високий ризик раку легенів, рослинна їжа може мати важливий профілактичний вплив.

Овочі хрестоцвітих містять дитиолтіони, глюкозинолати, індоли та сульфорафан, які володіють різними хіміопрофілактичними властивостями, включаючи інгібування ферментів, що активують канцероген фази I, та індукцію ферментів детоксикації канцерогену фази II (28, 34, 35). Результати, представлені тут, показали, що порівняно з учасниками плацебо CARET у найнижчому квінтілі споживання хрестоцвітних, у тих, хто знаходився у найвищому квінтілі, показник RR для раку легенів становив 0,68 (P для тенденції = 0,01). Ці висновки узгоджуються з даними трьох досліджень з контролем випадків (4, 36, 37) та одного когортного дослідження (38), які виявили подібну величину ефекту. Ми зазначаємо, що, на відміну від тих спостережних досліджень, серед яких були некурці та легкі курці, серед населення CARET були лише важкі діючі та колишні курці та працівники, які зазнавали азбесту. Таким чином, результати цього звіту додають доказів того, що велике споживання овочів хрестоцвітних може захистити від раку легенів, навіть серед осіб, які мають значний ризик захворювання.

Третя, але найменш вірогідна, причина суперечливих висновків між дослідженнями, представленими у цьому звіті, стосується того, чи впливав β-каротин у добавках CARET негативно на біодоступність інших дієтичних каротиноїдів. У той час як це може бути привабливою гіпотезою, оскільки каротиноїди змагаються за включення в міцели та подальше поглинання, є мало доказів, що підтверджують це. Раніше опубліковані результати як CARET, так і дослідження профілактики раку α-токоферолу β-каротину не показали несприятливого впливу β-каротину на концентрацію інших каротиноїдів у сироватці крові та не перевищили захворюваність на рак легенів або загальну смертність серед учасників найвищого квінтилю вихідна концентрація β-каротину в сироватці крові (48, 59, 60). Додаткові дослідження з вивчення впливу дієтичних фітохімікатів, фармакологічних доз мікроелементів, таких як β-каротин, та відомих збудників раку легенів на регуляцію клітинного циклу можуть надати глибше розуміння цих складних біологічних механізмів та їх зв’язку з ризиком захворювання.

Кілька інших досліджень мали достатню кількість випадків раку легенів для розшарування за гістологічною гістологією; два з трьох досліджень показали, що дієтичні фактори можуть мати різні асоціації між гістологічними типами клітин (61, 62, 63). Наші результати, що показують, що загальні плоди, плоди розацеа та хрестоцвіті овочі сильно захищали від недрібноклітинного та дрібноклітинного раку легенів, дають додаткові дані, що дозволяють припустити, що дієтичні фактори можуть мати дискримінаційні захисні можливості для різних типів пухлин. Ці дані слід вважати попередніми, але можуть надавати цікаві можливості для створення гіпотез про взаємозв'язок фітохімікатів з характеристиками пухлини. Для перевірки таких гіпотез потрібні великі когорти з достатньою кількістю підтипів раку легенів. У майбутньому, ймовірно, що молекулярні класифікації раку легенів (та інших видів раку) посилять або врешті-решт витіснять гістологічні класифікації (64, 65, 66, 67) .