Езетиміб, потужний інгібітор поглинання холестерину, нормалізує комбіновану дисліпідемію у гіперинсулінемічних хом’яків із ожирінням.

Анотація

Раніше ми вже описували відкриття нового інгібітора всмоктування холестерину, езетимібу (рис. 1) (1, 2, 3), який знижує рівень холестерину ЛПНЩ та підвищує рівень холестерину ЛПВЩ у людей з гіперхолестеринемією (4). Збільшується кількість доказів того, що зниження рівня холестерину в плазмі крові дієтичним та/або фармакологічним шляхом призводить до зменшення частоти смерті від судинних подій (5, 6, 7, 8). Езетиміб швидко прогресує в ході клінічних випробувань, але поки невідомо, яким буде ефект езетимібу у людей із ожирінням, резистентним до інсуліну та/або діабетом серед людей другого типу, які часто виявляють як гіперхолестеринемію, так і гіпертригліцеридемію. Лікування комбінованої дисліпідемії є надзвичайно важливим для цих груп населення, оскільки ці стани пов’язані з набагато більшою частотою серцево-судинних захворювань (9). В даний час існує дуже мало фармакологічних засобів, які суттєво знижують рівень холестерину та тригліцеридів у плазмі крові.

інгібітор

Структура езетимібу, SCH58235 [1- (4-фторфеніл) - (3R) - [3- (4-фторфеніл) - (3S) -гідроксипропіл] - (4S) - (4-гідроксифеніл) -2-азетидинон)].

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ

Самці золотистих сирійських хом'яків (лабораторія Чарльз Рівер; Вілмінгтон, штат Массачусетс) утримувались індивідуально при освітленості 12:12: темно (0700–1900) і їм був наданий вільний доступ до чау (пуріна гризун чау 5001; Ральстон Пуріна, Сент-Луїс, Міссурі) ) та вода під час аклімації перед початком дослідження. Хом'яків (n = 6–7 на групу) було призначено до одного з наступних дієтичних методів лікування, так що початкова маса тіла між групами була однаковою, і їм дозволявся вільний доступ до 1) чау, 2) чау + 0,12% (мас: мас.) лише холестерин, 3) чау + 0,12% холестерину + 15% триміристину (вага: мас., С14: 0), 4) чау + 0,12% холестерину + 15% тріолеїну (С18: 1), 5) чау + 0,12% холестерину + 15% трилінолеїну (С18: 2), або однакові дієти (дієти 1–5) з 1 мг/кг езетимібу, змішаного в дієті чау (0,002%; Дієти досліджень, Нью-Брансвік, Нью-Джерсі). Очищені тригліцериди постачали Karlshamns USA (Columbus, OH) та Huls (Piscataway, NJ). Хом'яків зважували щотижня, а споживання їжі періодично вимірювали протягом 20- і 84-денних періодів годування, щоб переконатися, що хом'яки процвітають за різними режимами харчування і отримують відповідні дози езетимібу.

Через 20 і 84 дні хом'яків вбивали СО2, знекровлювали пункцією серця, а печінку вирізали, зважували і заморожували при –80 ° C до подальшого аналізу. Сироватку відокремлювали низькошвидкісним центрифугуванням, а аликвоти аналізували на інсулін (Linco Research, Сент-Чарльз, Міссурі), лептин (Multispecies Kit; Linco) та глюкозу (Sigma; St. Louis, MO). Іншу аліквоту свіжої сироватки піддавали послідовному ультрацентрифугуванню для розділення наступних класів ліпопротеїнів: d 90% та> 80%, відповідно, і не відрізнялися між групами. Печінку добували методом Folch et al. (17), а вміст ефіру холестерилу та вільного холестерину визначали методом високоефективної рідинної хроматографії, як було детально описано раніше (18). Дані про печінку виражаються у міліграмах ефіру холестерилу або вільного холестерину на цілу печінку.

Дані аналізували на статистичну значимість за допомогою дисперсійного аналізу та неспареного t-критерію Стьюдента. Проведено статистичне порівняння, порівнюючи 1) контрольну групу, яку годували чау, з групами дієтичного лікування та 2) групи дієтичного лікування без езетимібу та групи езетимібу.

Результати та висновки, зроблені для всіх показників сироватки крові, були однаково помилковими при порівнянні 20-денних та 84-денних даних, вказуючи на те, що рівноважний стан у сироватковому відсіку досяг 20 днів. Значення холестерину в печінці були вищими у хом'яків, які отримували лікування протягом 84 днів, порівняно з 20 днями, оскільки холестерин у печінці є сукупним індексом, але висновки, зроблені на основі даних про печінку, також були однаковими між 20-денним та 84-денним періодом часу. Тому ми повідомляємо лише дані за 84 дні, оскільки цей більш тривалий проміжок часу є більш репрезентативним для того, що відбувається при хронічному лікуванні езетимібом, і оскільки це також свідчить про те, що гіполіпідемічні ефекти езетимібу зберігаються з часом.

Всі дослідження проводились в установі, акредитованій Асоціацією з оцінки та акредитації лабораторних доглядів за тваринами за протоколами, затвердженими Комітетом з догляду та використання тварин Науково-дослідного інституту Шерінг-Плуг. Процедури виконувались відповідно до принципів та рекомендацій, встановлених Національним інститутом охорони здоров’я щодо догляду та використання лабораторних тварин.

РЕЗУЛЬТАТИ

Співвідношення ЛПВЩ до холестерину ЛПНЩ. Співвідношення ЛПВЩ до холестерину ЛПНЩ (ЛПВЩ: ЛПНЩ) у хом'яків, що харчуються чау, чау + 0,12% (мас.: Мас.) Холестерину або тієї ж дієти, що містить холестерин з 15% (мас.: Мас.) Триміристину (С14: 0), триолеїну (C18: 1), або трилінолеїн (C18: 2). Дані для хом'яків, які харчуються дієтами без езетимібу, містяться в незаповнених барах. Дані для хом'яків, що харчуються дієтами, що містять 1 мг/кг езетимібу, містяться у чорних смугах. Значення є середніми значеннями ± SE (n = 6–7 на групу). * Значно відрізняється від контролів, що подаються в чау, Р 2 рази в порівнянні з контролями, що подаються в чау). Індукована гіпертригліцеридемія майже нормалізувалася езетимібом. Гіпертригліцеридемія, спричинена дієтами з високим вмістом жиру, відображалася майже виключно у фракції ЛПНЩ + ЛПНЩ (рис. 5В). Езетиміб знижував рівень тригліцеридів VLDL + IDL до рівня чау-корму. Тригліцериди мали низький вміст фракцій ЛПНЩ та ЛПВЩ, і езетиміб не мав впливу на тригліцериди у цих фракціях (дані не наведені).

Накопичення ефіру холестерилу та вільного холестерину в печінці. Вміст холестерилового ефіру (A) та вільного холестерину (B) у печінці хом’яків, яких годували чау, чау + 0,12% (мас.: Мас.) Холестерину або тієї ж дієти, що містить холестерин з 15% (мас.: Мас.) Триміристину (C14: 0 ), триолеїн (C18: 1) або трилінолеїн (C18: 2). Дані для хом'яків, які харчуються дієтами без езетимібу, містяться в незаповнених барах. Дані для хом'яків, що харчуються дієтами, що містять 1 мг/кг езетимібу, містяться у чорних смугах. Дані виражаються як загальні міліграми на печінку. Значення є середніми значеннями ± SE (n = 6–7 на групу). * Значно відрізняється від елементів управління, поданих чау, P Переглянути цю таблицю:

  • Переглянути вбудований
  • Переглянути спливаюче вікно

Вага печінки хом'яків за різних дієтичних умов за відсутності та присутності езетимібу (1 мг/кг)

ОБГОВОРЕННЯ

Езетиміб є потужним інгібітором всмоктування холестерину, який знижує рівень холестерину ЛПНЩ та підвищує рівень холестерину ЛПВЩ у людей з гіперхолестеринемією (4) і зараз перебуває у фазі III клінічних випробувань. Доклінічні дослідження продемонстрували, що езетиміб вибірково пригнічує транспорт радіоактивно міченого холестерину через кишкову стінку і, зрештою, у плазму (1,3). Точний молекулярний механізм, за допомогою якого холестерин всмоктується в кишечнику (і те, як езетиміб пригнічує це всмоктування), наразі невідомий і знаходиться під інтенсивним дослідженням.

Численні дослідження показали, що годування дієтичними жирами за відсутності холестерину в їжі не змінює ліпідів плазми та сироватки крові (19,20,16). У цих дослідженнях лише помірного рівня дієтичного холестерину (0,12%) було недостатньо для підвищення рівня холестерину або тригліцеридів у сироватці крові. Включення високого рівня харчових жирів (15%) у поєднанні з однаковою кількістю харчового холестерину призвело до гіперхолестеринемії та гіпертригліцеридемії, особливо насичених жирів, як описано раніше (12, 13, 14, 15, 16). Це спочатку свідчило про те, що харчовий компонент жиру був найважливішою рушійною силою поєднаної гіперліпідемії. Однак інгібування всмоктування холестерину з кишечника езетимібом повністю покращувало комбіновану гіперліпідемію, спричинену поєднанням холестерину та жиру, що вказує на те, що харчовий жир без супутнього всмоктування холестерину не впливає на ліпіди в сироватці крові. Таким чином, дані вказують на те, що поєднання помірного харчового холестерину та високого вмісту жиру є необхідним для існування комбінованої гіперліпідемії, що фактично є природною дієтичною ситуацією у значної частини людської популяції.

Клінічно це має потенційні наслідки для людей, які мають комбіновану гіперліпідемію, яка включає зростаючу кількість пацієнтів із ожирінням та діабетом другого типу. Загальновизнано, що висока частота гіперліпідемії, ожиріння та діабету 2 типу в Західній півкулі спричинена генетичною схильністю, складеною дієтою з високим вмістом холестерину та жирів. Пацієнтам рекомендується зменшити споживання як холестерину, так і споживання жиру, щоб зменшити гіперліпідемію. У великої кількості пацієнтів ці дієтичні зміни мають незначний або лише помірний гіполіпідемічний ефект, частково через відповідність пацієнта і частково через супутнє збільшення синтезу холестерину, що супроводжує зменшення споживання холестерину в їжі. В даний час цим пацієнтам призначають інгібітор гідроксиметилглутарил-КоА-редуктази («статин») для зменшення синтезу холестерину, і часто досягається успішне зниження рівня холестерину в плазмі крові.

Дані у цьому звіті свідчать про те, що гіперхолестеринемія та гіпертригліцеридемія, спричинені помірним вмістом холестерину та дієтами з високим вмістом жиру, можуть бути значно покращені шляхом блокування всмоктування холестерину, який включав би як дієтичний, так і жовчний холестерин. У людей з гіперхолестеринемією лише езетиміб значно знижував рівень холестерину ЛПНЩ (-18,5%) та підвищував рівень холестерину ЛПВЩ (+ 3,5%) (4). Поєднання езетимібу та статинів продемонструвало значну синергію у зниженні рівня холестерину в доклінічних дослідженнях (10,11). Недавні дослідження на людях з гіперхолестеринемією показали, що поєднання симвастатину (10–20 мг/добу) та езетимібу (10 мг/добу) призвело до 50–60% зниження рівня холестерину ЛПНЩ за 2 тижні лікування (21, 22). Ефект езетимібу як окремо, так і в поєднанні зі статинами ще не досліджений у людей із комбінованою гіперліпідемією. На підставі даних досліджень, лише езетиміб може призвести до зниження рівня холестерину та тригліцеридів у плазмі крові у людей із комбінованою гіперліпідемією, таких як інсулінорезистентне ожиріння та/або пацієнти з діабетом другого типу. Поєднання двох фармакологічних втручань може призвести до більшого зниження, ніж це можливо зараз у пацієнтів із комбінованою гіперліпідемією.

Виноски

Зверніться до листування та запитів на передрук до Маргарет ван Хік, K15-2-2600, Науково-дослідний інститут Шерінга-Плуга, 2015 р. Галлопінг Гілл, Кенілуорт, Нью-Джерсі 07033. Електронна пошта: margaret.vanheekspcorp.com .

Отримано до публікації 17 серпня 2000 р. Та прийнято у переглянутій формі 14 лютого 2001 р.