Ефективність, прийнятність та переносимість нового перорального фосфатного сполучного Lenziaren® у здорових котів, які харчуються стандартною дієтою Наукова робота на тему «Ветеринарія"

Подібні теми наукової статті з ветеринарної науки, автор наукової статті - Джонатан Н Кінг, Хайді Л Еразм, Піт С Делпорт, Іна Сі Джей Бестер, Вольфганг Севальд

Академічна наукова робота на тему "Ефективність, прийнятність та переносимість нового перорального фосфатного сполучного Lenziaren® у здорових котів, які харчуються стандартною дієтою"

СТАТТЯ ДОСЛІДЖЕННЯ Відкритий доступ

Ефективність, прийнятність та переносимість нового перорального фосфатного сполучного Lenziaren® у здорових котів, які харчуються стандартною дієтою

Джонатан Н Кінг1 *, Хайді Л Еразм2, Піт С Дельпорт2, Іна Сі Джей Бестер2 та Вольфганг Севальд1

Передумови: Ефективність, прийнятність та переносимість нового перорального фосфатного сполучного Lenziaren® (SBR759) оцінювали в рандомізованому дослідженні паралельних груп у 36 здорових котів (n = 6 на групу). П'ять груп годували один раз на день комерційною дієтою, що містила 0,2% фосфору ("стандартна дієта"), до якої змішували Lenziaren® по 0,25, 0,5, 1,0 або 2,0 г/добу або без лікування (контрольна група) щодня протягом 30 днів. Шосту групу годували комерційною дієтою, що містила меншу кількість (0,12%) фосфору ("ниркова дієта"), і лікування не проводилось.

Результати: У порівнянні з контрольною групою Lenziaren® дав значне зниження концентрації фосфату в сечі, виведення фосфату з сечею та фракційне виведення фосфату з сечею. Значні ефекти порівняно з контрольною групою спостерігались при дозуванні 0,5, 1,0 та 2,0 г/добу. Lenziaren® добре переносився і був пов'язаний із більшим споживанням їжі та концентрацією заліза в сироватці порівняно з контролем. У порівнянні з контрольною групою, дієта на нирках була пов'язана із значно нижчими концентраціями фосфатів у сечі та втратою маси тіла. Lenziaren® мав подібний вплив на концентрацію фосфатів у сечі порівняно з нирковою дієтою, але не був пов'язаний із втратою маси тіла.

Висновки: Lenziaren® був ефективним в якості перорального фосфатного сполучного у котів, які годувались стандартною дієтою, що містить 0,2% фосфору. Прийнятність та переносимість були хорошими. Дозування 0,5-1,0 г/кішку на добу рекомендується проводити для клінічних випробувань у котів, які харчуються за стандартною дієтою.

Ключові слова: кішка, Ленціарен, фосфат, фосфатний в’яжучий, SBR759

Порушення обміну кальцію та фосфатів є частим наслідком хронічної хвороби нирок (ХХН) у котів. У випадках ХХН зменшення екскреторної функції нирок може призвести до збільшення концентрації фосфату в плазмі, якщо тільки пероральний прийом фосфату не зменшується [1]. Підвищена концентрація фосфатів у плазмі корелює з поганим прогнозом у котів з ХХН [2-5], тому рекомендації щодо лікування ХХН у котів рекомендують контролювати концентрацію фосфатів у плазмі крові та, де це доречно, обмеження перорального споживання фосфатів [6].

Обмеження перорального прийому фосфатів у котів досягається найчастіше шляхом годування дієтами, що містять низький вміст

1 Novartis AnimalHealth Inc, ClinicalDevelopment, CH-4002 Базель,

Повний перелік відомостей про автора міститься в кінці статті

Bio Med Central

кількості фосфору (надалі - "ниркова дієта"). Про переваги ниркової дієти у котів повідомляється на експериментальних моделях [7], проспективних польових дослідженнях [2,8] та ретроспективних польових дослідженнях [9]. Однак ниркові дієти можуть бути неефективними самостійно для підтримання концентрації фосфатів у плазмі крові у рекомендованих цільових межах [6], і багато ниркові дієти мають відносно низьку смакові якості у котів [2,10]. Фосфатні зв’язуючі речовини, які зменшують пероральне всмоктування дієтичного фосфату, тому є корисними агентами для лікування гіперфосфатемії [11].

Ряд фосфатних в'яжучих речовин використовується у котів, включаючи Ipakitine® (карбонат кальцію), Lantharenol® або Renalzin® (октагідрат карбонату лантану) та різні продукти, зареєстровані для використання у людей, що містять алюміній або кальцій [11,12]. Однак жоден з доступних фосфатних сполучних не є ідеальним для використання у котів через низьку смакові якості та/або проблеми безпеки, пов'язані з пероральним засвоєнням алюмінію, кальцію або лантану.

Lenziaren® (SBR759) - це новий пероральний фосфатний в’яжучий, який складається з нерозчинного комплексу заліза (III) оксиду/гідроксиду з крохмалем та сахарозою. Lenziaren® не містить алюмінію, кальцію або лантану, і тому може мати переваги щодо безпеки у порівнянні з фосфатними в'яжучими, що містять ці катіони. Ефективність SBR759 у зниженні концентрації фосфатів у сироватці крові була продемонстрована у людей, які перебувають на гемодіалізі [13,14]. У здорових котів, яких годували нирковою дієтою, Lenziaren® ефективно знижував концентрацію фосфатів у плазмі та сечі в діапазоні доз 0,25-1,0 г/кішку на добу та мав добру прийнятність та переносимість [15]. Про ефективність та переносимість Lenziaren® у котів із ХХН та гіперфосфатемією та безпека у здорових котів повідомляється як тези [16,17].

Оскільки не всі коти вживатимуть достатню кількість ниркової дієти, важливо визначити ефективність фосфатних зв’язуючих речовин у котів, які харчуються «стандартною» дієтою. Очікується, що для стандартних дієт будуть потрібні вищі дози фосфатних зв’язувачів через їх більший вміст фосфору в порівнянні з нирковою дієтою.

Таким чином, метою цього дослідження було оцінити ефективність, співвідношення доза-ефект, прийнятність та здатність до прийому Lenziaren® у здорових котів, які харчуються комерційною стандартною дієтою, що містить 0,2% фосфору. Дослідження представляло собою перспективне, рандомізоване, замасковане, паралельне групове порівняння шести груп. П'ять груп отримували чотири різні дози Lenziaren® або відсутність лікування (контролю) плюс стандартна дієта. Шосту групу годували нирковою дієтою, що містить 0,12% фосфору.

Вивчення тварин та схвалення

Всього було використано 36 здорових домашніх схрещених котів (18 самок та 18 самців). Оскільки одну групу котів годували нирковою дієтою з обмеженим вмістом фосфату загалом до 9 тижнів, а фосфат необхідний для росту молодняку, мінімальний вік на початку дослідження становив 12 місяців. Кожну кішку ідентифікували за допомогою унікального підшкірного транспондера.

Дослідження було проведено в Clinvet International Ltd (Блумфонтейн, Південно-Африканська Республіка) з дотриманням принципів належної лабораторної практики ОЕСР та після схвалення Комітетом з питань етики тварин Клінвет та Комітетом з благополуччя тварин Novartis Animal Heath. Дослідження було проведено з посиланням на наступні додаткові вказівки: керівництво VICH GL 43 щодо цільової безпеки тварин для фармацевтичних препаратів (EMEA/CVMP/VICH/393388/2006) та Південноафриканський національний стандарт SANS 10386: 2008 "Догляд та використання тварин для наукових цілей ". Не було відповідних неживотних моделей, і тому необхідні дослідження in vivo для кількісної оцінки ефекту Lenziaren® на фосфатний баланс у котів. Дослідження не спонукало

біль або дистрес у котів, які були спеціально виведені для лабораторних досліджень. Оскільки фекалії та сечу потрібно було збирати індивідуально у кожної тварини, котів утримували протягом 9-тижневого дослідження індивідуально в клітках з нержавіючої сталі в приміщенні для тварин. Кожна клітка була обладнана лавкою для відпочинку та блоком для подряпин, і коти спілкувалися з ними соціально принаймні раз на день. Температура становила 20 (± 4) ° C при циклі 12:12 годин світло: темрява.

Графік досліджень наведено в таблиці 1. Кішок було акліматизовано до клітин і введено в їх раціон з -30 дня. Розподіл по групах (3 жінки та 3 чоловіки на групу) здійснювався згідно з рандомізацією шляхом мінімізації з вагою тіла як єдиним критерієм.

Загальні спостереження за станом здоров'я проводили щодня, а детальні клінічні обстеження проводили в дні -20, -1, 7, 13, 20 і 27. Lenziaren® може спричинити потемніння калу через вміст заліза, без відомих побічних наслідків. Отже, випадки потемніння калу без інших виявлених побічних ефектів реєструвались, але не визначались як побічні явища. Масу тіла реєстрували в досліджувані дні -30, -20, 7, 14, 21 і 28. Їжу виймали приблизно за 8-10 годин до зважування.

Кішки отримували або 0,25, 0,5, 1,0 або 2,0 г/день Lenziaren® (Novartis Animal Health Inc, Базель, Швейцарія) або не отримували лікування. Lenziaren® зважували та запечатували в пластикові пакетики для кожної кішки до дня введення, а потім змішували в дні від 0 до 29 із цілим добовим раціоном їжі, який пропонували один раз на день вранці. Lenziaren® являє собою порошок і його посипали на їжу, яку акуратно перемішували протягом принаймні 30 секунд, щоб порошок однорідно прилипав до їжі.

У цьому дослідженні не застосовували плацебо. Оскільки вміст заліза в Ленціарені® додає кольору і відповідає за його ефективність, відповідного плацебо не було. Оскільки дієти в групах A-E відрізнялись від групи F, оцінки важливих кінцевих точок дослідження маскувались за допомогою різних працівників. Особи, які не брали участі у дослідженні, готували дієту та тестові предмети в пакетиках і призначали коди (A-F) дослідним групам, і не були засліплені. Люди, які вводили тести котам та оцінювали споживання корму та прийнятність тестів, могли ідентифікувати групи лише за їх кодами. Слідчі, відповідальні за клінічні обстеження, були повністю засліплені, оскільки вони не мали доступу до кодів дослідження, і їх не тримали поза увагою їжі. Ні на одному етапі дослідження не було необхідності розкривати сліпучий код для сліпих

Таблиця 1 Графік дослідження

Вага тіла та збір крові на сироватковий фосфат

Ранжування та розподіл за групами

Початок акліматизації до житла та дієт

Початок щоденних спостережень за загальним здоров’ям

-16 до -12, -9 до -6 та -1 Перевірка прийнятності

Від 0 до +2, +5 до +8, +12 до +14 +6

Збір крові для хімії та гематології

Збір сечі за 72 години (вихідний рівень) (від -14 до -12)

Збір фекалій протягом 72 годин (базовий рівень) (від -14 до -12)

Почніть щоденне введення Ленціарену® групам A-D (від 0 до +29 днів)

Конкретні спостереження за здоров’ям (включаючи погодинні протягом 4 годин після введення досліджуваного предмета)

72-годинний збір сечі (+6 до +9) 72-годинний збір калу (+6 до +9) Клініка

Збір зразків крові Клінікалексамінація 72-годинний збір сечі (+13 до +16) 72-годинний збір калу (+13 до +16) Вага тіла

Збір зразків крові Клінічний огляд 72 години збір сечі (+20 до +23) 72 години збір фекалій (+20 до +23) Вага тіла

Збір зразків крові Клінікалексамінація 72-годинний збір сечі (+27 до +30) 72 години збір фекалій (+27 до +30) Вага тіла

Забір зразків крові Кінцеве введення Lenziaren® Кінець біологічної фази дослідження

Відхилення в межах ± 2 днів були дозволені для деяких видів діяльності з логістичних причин.

персоналу. Сліпий код був розкритий лише після блокування бази даних.

Кішок годували однією з двох вологих дієт. Стандартна дієта складалася з курки Hill's Science Plan Adult 1-6 Optimal Care Chicken (Hill's Pet Nutrition Inc, Topeka, KS, USA). Інформація від виробника перелічує, що дієта містить 10,4% сирого білка, 6,7% сирих олій і жирів, 0,20% кальцію та 0,18% фосфору.

Ниркова дієта складалася з дієти Hill's Prescription® Diet k/d® Feline Renal Health with Chicken (14%). Інформація від виробника перелічує, що дієта містить 7,6% сирого білка, 7,0% сирих олій і жирів, 0,17% кальцію і 0,1% фосфору.

Зразки кожної партії їжі аналізували для підтвердження вмісту фосфору; середні (діапазонні) значення становили 0,2 (0,18-0,22)% для стандартної дієти (n = 32 партії) та 0,12 (0,09-0,14)% для ниркової дієти (n = 9 партій).

Кішки були акліматизовані до своїх клітин і введені в їх раціон (стандартна дієта в групах A-E, ниркова дієта в групі F) з -30 дня. Щоденне споживання кожної кішки реєструвалося протягом останнього тижня акліматизації, а потім цю кількість їжі пропонували кожній кішці щодня у дні з 29 по 29.

Вода (ad libitum) та корм пропонувались в окремих чашах з нержавіючої сталі.

Кожного дня з 0 до 29 зважували кількість запропонованої та не з’їденої їжі, а відсоток спожитої їжі обчислювали таким чином:

Відсоток споживаної їжі (%) -

Кількість спожитої їжі Кількість запропонованої їжі

Дозу споживаного тестового зразка розраховували шляхом множення відсотка споживаної їжі (як розраховано вище) на номінальну введену дозу (Таблиця 2). Оскільки тестовий предмет змішували однорідно з їжею, відсоток споживаного тестового елемента вважався рівним відсотку споживаної їжі. Їжа, яку не з’їли через 23 години після пропозиції, була вилучена і вважалася не з’їденою. У випадку, якщо кішка не з’їла всю свою лікувальну їжу, додаткову немедикаментозну їжу не пропонували.

Прийнятність їжі, з випробуваними предметами або без них, оцінювали з часу, коли кожна їла всю їжу, пропоновану протягом 10 з останніх 16 днів акліматизації (навчальні дні від -16 до -1) та протягом 10 з перші 15 днів дослідження (дні від 0 до 14). Час, протягом якого споживали їжу, реєстрували з точністю до однієї години, щогодини протягом перших шести годин, а потім приблизно через 23 години. Якщо в 23 години все ще залишалася їжа, час споживання їжі вважався 24 годиною.

Таблиця 2 Зведення даних - частина I

Група E A B C D F

Стандартна дієта - контроль Стандартна дієта +0,25 г/день Lenziaren® Стандартна дієта +0,5 г/день Lenziaren® Стандартна дієта +1,0 г/день Lenziaren® Стандартна дієта +2,0 г/день Lenziaren® Ниркова дієта

День -30 3.617 (0.948) 3.445 (0.630) 3.523 (0.880) 3.342 (0.886) 3.413 (0.667) 3.373 (0.536)

День -20 3,445 (0,894) 3,293 (0,654 3,405 (0,864 3,308 (0,740) 3,355 (0,700) 3,212 (0,490)

День 28 3.528 (1.003) 3.448 (0.627) 3.500 (1.020) 3.450 (0.745) 3.445 (0.648) 2.953 (0.376)

CFB день 28 з дня -30 -0,088 (0,228) 0,003 (0,276) -0,023 (0,225) 0,108 (0,475) 0,032 (0,283) -0,420 (0,172

Середні дні 7-28 3,532 (1,012) 3,430 (0,608) 3,462 (0,990) 3,436 (0,738) 3,465 (0,626) 2,965 (0,399)

CFB Середні дні 7-28 з дня -30 -0,085 (0,191) -0,015 (0,248) -0,061 (0,186) 0,095 (0,430) 0,051 (0,266) -0,409 (0,157

Споживана їжа (г/день)

День -14 183,6 (53,9) 200,5 (25,3) 171,3 (57,4) 197,7 (45,5) 220,4 (65,0) НС

28 день 174,8 (47,7) 200,4 (25,2) 190,2 (53,4) 202,2 (42,8) 189,5 (51,8) 163,6 (39,0)

CFB день 28 з дня -14 -8,8 (12,5) -0,1 (0,2) 18,9 (19,5) 4,5 (21,9) -30,9 (36,9) НС

Середні дні 7-28 172,7 (47,0) 198,2 (21,4) 181,9 (46,9) 205,0 (45,7) 198,1 (49,4) 160,2 (41,6)

CFB Середні дні 7-28 з дня -14 -10,9 (16,6) -2,3 (5,6) 10,6 (17,1) 7,3 (24,2) -22,3 (34,4) НС

Концентрація фосфату в сироватці крові (ммоль/л)

День -30 1,64 (0,22) 1,68 (0,36) 1,56 (0,41) 1,66 (0,28) 1,64 (0,42) 1,76 (0,35)

День 28 1,81 (0,26) 1,71 (0,23) 1,70 (0,15) 1,78 (0,23) 1,68 (0,40) 1,60 (0,10)

CFB день 28 з дня -30 0,17 (0,27) 0,03 (0,39) 0,15 (0,33) 0,12 (0,25) 0,04 (0,46) -0,16 (0,27)

Середні дні 7-28 1,71 (0,26) 1,70 (0,15) 1,68 (0,13) 1,77 (0,22) 1,70 (0,36) 1,61 (0,14)

CFB Середні дні 7-28 з дня -30 0,07 (0,29) 0,02 (0,27) 0,12 (0,33) 0,11 (0,21) 0,06 (0,44) -0,15 (0,22)

Концентрація фосфату в сечі (ммоль/л)

День -14 67,5 (12,4) 71,8 (36,4) 77,7 (26,4) 78,8 (26,4) 68,7 (16,6) НС

День 28 85,2 (22,8) 78,7 (19,8) 70,1 (14,6) 59,4 (16,3) 63,0 (12,5) 61,7 (12,2)

CFB день 28 з дня -14 17,7 (17,6) 6,9 (25,4) -7,6 (34,6) -19,5 (22,7) -5,7 (15,0) НС

Середні дні 7-28 86,3 (23,9) 82,3 (23,5) 77,4 (14,1) 71,8 (15,4) 59,1 (16,6) 65,8 (17,0)

CFB Середні дні 7-28 з дня -14 18,8 (15,9) 10,5 (18,5) -0,3 (27,1) -7,0 (16,3) -9,6 (20,8) НС

Дані є середніми (SD), CFB = зміна від базового рівня. NA = не застосовується.

Зразки крові збирали під седацією (ксилазин та атіпамезол) у дні -30, -14, 7, 14, 21 та 28 без коагулянта для хімічної сироватки та в ЕДТА для гематології. Їжу виймали приблизно за 8-10 годин до забору крові та зважування. Змінні хімічної сироватки включали аланінамінотрансферазу (ALT), лужну фосфатазу (ALP), загальний кальцій, креатинін, залізо, фосфор (неорганічний фосфат сироватки) та сечовину. Гематологічні змінні включали кількість еритроцитів, гематокрит, гемоглобін, загальну та диференціальну кількість білих клітин, кількість тромбоцитів, протромбіновий час та активований частковий час тромбопластину.

Зразки фекалій та сечі збирали окремо у дні від -14 до -12, від 6 до 9, від 13 до 16, від 20 до 23 та від 27 до 30. Для кожного сеансу збору лотків, що містять Katkor® (Rein Vet Products, Нідерланди [18]) були поміщені в клітини протягом дня і

видаляється вранці через 3-4 дні. Це забезпечувало збір сечі (та фекалій) принаймні протягом 72 годин.

Фекалії збирали принаймні двічі на день протягом кожного 72-годинного сеансу збору. Шматочки Katkor®, які прилипали до фекалій, видаляли. Потім фекалії об’єднували, заморожували та зважували перед сушінням та заморожуванням, щоб створити дрібний порошок для забезпечення однорідності. Потім зразки фекалій одноразово аналізували на вміст фосфору, використовуючи метод KJ4 (Асоціація офіційних аналітичних хіміків Inc, 1984, Офіційні методи аналізу, 14-е видання).

Зразки сечі (> 500 ^ л) збирали принаймні двічі на день з піддонів, що містять Katkor®. Альтернативні методи (наприклад, катетер, цистоцентез або ручне вигнання) не потрібні. Оскільки концентрація сечі у кішок не є постійною, збір зразка на 72 години

було зібрано на кожному сеансі збору. Сеча кожного 72-годинного сеансу збору у кожної кішки об’єднувалася у два окремі контейнери, зважувалась та охолоджувалась. Один контейнер містив 6 N соляної кислоти для створення рН D & E 0,91

Фосфат сироватки Log Log 0,5181 0,1501 E 0,020 вкл

Фосфат у сечі Немає 0,4201 0,0076 0,0005 0,0428 0,0455 C D & E 0,9299

Фосфор, що виділяється Log Log 0.6280 0.4867 F

Споживана їжа Log 0,0049 0,3882 0,9961 0,7012 Немає значного

Концентрація фосфату в сироватці крові 0,0266 0,6387 0,0030 0,5919 0,3622 Немає значущого

Концентрація фосфату в сечі Немає 0,5206 0,0337 0,0023 0,0714 D