Довгостроковий результат ідіопатичної хвороби мінімальних змін у дорослих Colattur SN, Korbet SM - Saudi J

Шям Н Колаттур, Стівен М Корбет
Медичний факультет, Медичний центр Пресвітеріана Св. Луки, Чикаго, штат Іллінойс, США

Клацніть тут для Адреса для кореспонденції та електронною поштою

У дорослих та дітей з ідіопатичною МЦД ознаки та симптоми нефротичного синдрому характерно різко проявляються з вираженими набряками та масивною протеїнурією. У дітей це часто проявляється після зараження верхніх дихальних шляхів і частіше, ніж у дорослих, виявляється у вигляді анасарки. [1] Хоча природа протеїнурії у дітей з МЦД є високоселективною (переважно альбумін), протеїнурія у дорослих з МКД часто менш селективна. [13]

Наявні клінічні особливості у дорослих нефротичних груп із МЦД неможливо відрізнити від таких, як фокальний та сегментарний гломерулосклероз (ФСГС). Різниця важлива, оскільки FSGS є ураженням, яке, на відміну від MCD, вкрай не реагує на стероїдну терапію і пов'язане з поганим прогнозом. [5] Таким чином, біопсія нирок є важливим діагностичним інструментом у лікуванні дорослих із нефротичним синдромом.

Хвороба мінімальних змін характеризується відсутністю патологічних змін при світловій мікроскопії. Капіляри клубочків відкриті, а фундаментні мембрани тонкі і ніжні. Мезангіальний матрикс та клітинність у більшості випадків не збільшені. Трубчастий епітелій може містити позитивні гранули періодичної кислоти (PAS), також відомі як "дегенерація крапель гіаліну". Це лізосоми, заповнені реабсорбованим білком та ліпідними вакуолями, що містять реабсорбовані ліпопротеїди. Іноді можна спостерігати інтерстиціальний нефрит та АТН, і їх часто пов’язують із терапевтичними втручаннями (діуретики, антибіотики) або гемодинамічними змінами, і вони, як правило, оборотні. Імунофлуоресценція є негативною для імуноглобулінів та комплементу, за винятком рідкісних випадків. Патологічною ознакою, що визначає МКД, є дифузне відшарування епітеліального відростка стопи, яке спостерігається під час електронної мікроскопії. [21]

ISKDC виявив гістологічні варіанти MCD, що визначаються різним ступенем збільшення мезангіальної клітинності. [9] Діти з цими варіантами не відрізнялись суттєво за клінічними або лабораторними характеристиками при презентації. Однак існували суттєві відмінності у початковій реакції на вісім тижнів лікування стероїдами, причому частка пацієнтів, віднесених до категорій невідповідачів, найбільша у пацієнтів з дифузною мезангіальною гіперклітинністю (45%) порівняно з тими пацієнтами з легкою мезангіальною гіперклітинністю (15%) чистий МКД (4,7%). Однак до 52 тижнів спостереження відмінності в ремісії зникли, оскільки стійка протеїнурія була присутня лише у 7% пацієнтів з дифузною мезангіальною гіперклітинністю. [9]

Наявність дифузного мезангіального IgM у пацієнтів, які в іншому випадку вважають, що мають МЦД, дехто вважає іншим варіантом МЦД і позначається як IgM нефропатія. [22], [23] Спочатку розглядалося як стійке до стероїдів ураження, подальші дослідження як у дорослих, так і у дітей не підтвердили значущих відмінностей у відповіді на терапію чи прогноз для пацієнтів з мезангіальними відкладеннями IgM порівняно з пацієнтами з МЦД без відкладень. [22], [23]

У нефротичних хворих з дифузним злиттям відростків стопи наявність навіть одного сегментарного рубця є ненормальною, що забороняє діагностувати МЦД і класифікує ураження як FSGS. Це є важливою відмінністю, оскільки пацієнти з ФСГС погано реагують на стероїдну терапію і, як правило, прогресують до ШОЕ, на відміну від пацієнтів із МЦД. Оскільки сегментарний рубець можна пропустити через помилку вибірки, тонким ключем до діагностики ФСГС є наявність атрофії канальців у біопсії, яка зазвичай з’являється в іншому випадку за допомогою світлової мікроскопії. Зрештою, прогноз для пацієнтів з MCD або FSGS визначається реакцією на лікування.

Спонтанна ремісія нефротичного синдрому є поширеною при МЦД, спостерігається у приблизно 70% дорослих протягом місяців до років [Таблиця - 2]. [12] Однак, оскільки МЦД дуже чутливий до терапії стероїдами, а серйозні ускладнення, пов'язані з нелікованим нефрозом, можуть загрожувати життю, [24] по суті, всі нефротичні пацієнти з МЦД повинні пройти випробування на стероїдну терапію.

Лікувальний підхід для МЦД, що застосовується у дітей, є таким, який визначений ISKDC [Таблиця - 3]. Використовуючи цей режим, 95% дітей відповідають на терапію до восьми тижнів [Таблиця - 4], [Таблиця - 5], причому понад 99% досягають повної ремісії до 28 тижнів. [9] У дорослих нефротичних груп із МЦД терапевтичний підхід не є настільки чітко визначеним через мізерність великих проспективних досліджень. Лише два невеликі проспективні дослідження були проведені у дорослих нефротиків з МХД. Блек та співавт. [12] порівнювали 20-30 мг/день преднізону протягом шести місяців із контрольною групою, яка отримувала лише симптоматичне лікування. Хоча показники ремісії були високими в обох групах протягом дослідження, 70% лікуваних пацієнтів перебували в стадії ремісії до шести місяців порівняно з лише 10% контрольних пацієнтів [Таблиця - 2]. Подібним чином Коггінс 11 виявив 100% ремісії у лікуваних пацієнтів порівняно з 60% у контрольній групі за два роки спостереження. Ці дослідження підтверджують швидкий і високий рівень відповіді на лікування у дорослих з МЦД, але не дають чітких вказівок щодо оптимальної дози або тривалості терапії.

Останній досвід початкового лікування дорослих з МЦД ґрунтується виключно на ретроспективних дослідженнях. Тим не менше, з цього досвіду випливає додаткове розуміння терапевтичного підходу для дорослих із МЦД. Використовуючи різні схеми щоденної терапії високими дозами стероїдів [Таблиця - 6], у дорослих із МХД було досягнуто повної ремісії від 76% до 97% [Таблиця - 4]. Однак у порівнянні з дітьми час на реакцію у дорослих довший. Повна ремісія досягається лише у 51% - 76% дорослих до восьми тижнів терапії [Таблиця - 5], і це лише до > 16 тижнів лікування, що більшість дорослих пацієнтів (від 73% до 97%) досягають ремісії. На підставі цих спостережень, здається, дорослим потрібен більш тривалий курс терапії, ніж дітям, щоб досягти тих самих оптимальних результатів. Як результат, пропонується лікування дорослих з МЦД високим вмістом дози преднізону протягом двох-трьох місяців [Таблиця - 3], перш ніж вони будуть визнані стійкими до стероїдів. [5], [25], [26]

Застосування більш тривалого курсу стероїдів у дорослих не позбавлене ризику через потенційні несприятливі наслідки цієї терапії. Блек та співавт. [12] виявили, що смертність від неренальних причин була значно вищою у групі, яка отримувала стероїди (18% проти 2% для контрольної групи), і настала на початку лікування та найчастіше у пацієнтів> 49 років вік. Збільшення смертності найчастіше було обумовлено серцево-судинними подіями (серцево-судинна смертність становила 11% проти 2% для контрольних груп), але також були відзначені інфекція та рак. Таким чином, у спробі мінімізувати ризик терапії стероїдами, схеми, що застосовують менші дози стероїдів, були оцінені у дорослих пацієнтів з МЦД.

Застосування цитотоксичних речовин як початкового лікування МЦД також оцінювали як стероїдний щадний підхід. Циклофосфамід, який давали в середньому протягом чотирьох місяців, порівнювали з лікуванням лише діуретиками у пацієнтів з МЦД. [29] Повна ремісія спостерігалась у 88% пацієнтів, які отримували циклофосфамід, до 10 тижнів порівняно з 25% у контрольній групі, а через шість років спостереження жоден із пацієнтів, які отримували циклофосфамід, не рецидивував. Хоча під час дослідження не було виявлено жодних серйозних побічних ефектів, кумулятивна доза циклофосфаміду, що отримувалась, була досить великою і в межах, які можуть бути пов'язані з токсичністю статевих залоз та злоякісними захворюваннями. [30] Отже, слід дотримуватися обережності при початковому лікуванні такого ураження, що реагує на стероїди, тривалими курсами циклофосфаміду.

Незважаючи на те, що реакція на терапію, як правило, є хорошою у дорослих з МЦД, рецидиви часто зустрічаються як у дорослих, так і у дітей [Таблиця 7]. Рецидиви трапляються у 65% - 80% дорослих з МЦД, і до 70% рецидивів спостерігаються протягом перших трьох місяців ремісії. [14], [15] Пацієнти молодшого віку ( Вік 45 років (88% проти 57%). [15] Частота рецидивів у дітей аналогічна частоті рецидивів у дорослих, у 71% дітей є принаймні один рецидив. [1]

Лікування рецидивів залежить від частоти їх виникнення у даного пацієнта. У більшості дорослих пацієнтів із МЦД випадки рецидиву виникають лише періодично (тобто один раз на рік). У цій ситуації другий курс терапії стероїдами призводить до ремісії у понад 95% пацієнтів. [14] Тривалість лікування, достатня для запобігання подальшим рецидивам, чітко не встановлена у дорослих. У дітей більш тривалий курс лікування стероїдами порівнювали зі стандартним протоколом ISKDC. [31] Після шести місяців спостереження не було значної різниці у частоті рецидивів між двома групами. Таким чином, у дітей більш тривалий курс стероїдів при лікуванні рецидиву, як видається, не приносить жодних додаткових переваг. [31] У пацієнтів з рецидивом, який спостерігається частіше (часті рецидиви або залежні від стероїдів), застосовується інший терапевтичний підхід для забезпечення більш стійкої ремісії з метою мінімізації вживання стероїдів.

Часті рецидиви визначаються > два рецидиви протягом шести місяців або > чотири протягом 12 місяців [1], [15], а тих пацієнтів, які мають два рецидиви із зменшенням стероїдів або протягом одного місяця після закінчення терапії, називають стероїдозалежними. [1], [15] Часті рецидиви становлять до 16% рецидивів у дорослих з МЦД [Таблиця - 7], тоді як від 10% до 50% дорослих стають стероїдозалежними. [14], [15], [16], [17] Тривале і багаторазове вживання стероїдів у дорослих, які часто рецидивують або залежно від стероїдів, збільшує ризик серйозних побічних ефектів. У цьому випадку восьми-12-тижневий курс цитотоксичної терапії (циклофосфамід або хлорамбуцил) може бути корисним для індукції більш стійкої ремісії, ніж спостерігається лише при застосуванні стероїдів. [25] У стероїдно залежних пацієнтів 12-тижневий курс циклофосфаміду асоціюється з меншим рівнем рецидивів через рік (8% проти 42%) та вищим рівнем ремісії через 42 місяці спостереження (63% проти 21%) порівняно до восьмитижневого курсу циклофосфаміду. [32]

Циклоспорин (CsA) також був ефективним у лікуванні стероїдно залежних МЦД, що призвело до повної ремісії 86%. [26] Рецидив нефротичного синдрому надзвичайно частий під час зменшення рівня CsA, часто приводячи до необхідності постійного лікування CsA. Таким чином, використання CsA по суті призводить до заміщення CsA-залежності із пов'язаною з нею нефротоксичністю стероїдною залежністю. [33], [34] Ризик нефротоксичності свинячого циклосу є найбільшим у пацієнтів, які отримували добову дозу> 5,5 мг/кг протягом тривалого періоду часу (> 18 місяців). [26] Гістологічні докази нефротоксичності можна спостерігати навіть у пацієнтів у стадії ремісії з нормальною функцією нирок. Отже, повторна біопсія нирок для оцінки нефротоксичності CsA рекомендується у пацієнтів з МЦД, які перебувають на CsA більше одного року. [26]

Мало досліджень порівнювали відповідь на цитотоксичні агенти з CsA у МЦД у дорослих.

У рандомізованому, перспективному, контрольованому дослідженні Ponticelli та співавт. [35] оцінювали ефективність дев'ятимісячного курсу CsA з двомісячним курсом перорального прийому циклофосфаміду у пацієнтів із стероїдно-залежним або часто рецидивуючим нефротичним синдромом. Наприкінці дев'яти місяців 74% пацієнтів, які отримували CsA, і 64% пацієнтів, які отримували циклофосфамід, перебували в повній ремісії. Через два роки лише 25% пацієнтів, які отримували CsA, перебували в стадії ремісії порівняно з 63% пацієнтів, які отримували циклофосфамід. Обидві терапії добре переносились, але лікування циклофосфамідом призвело до більш стабільної та стійкої ремісії. Виходячи з цього, циклофосфамід, здається, є препаратом першої лінії у пацієнтів з часто рецидивуючим або стероїдно-залежним нефротичним синдромом. Циклоспорин може бути зарезервований для тих пацієнтів, які не пройшли випробування циклофосфаміду або яким це протипоказано. Чи повторювані рецидиви передвіщають поганий довгостроковий прогноз нирок у дорослих з МКД, чітко не встановлено.

На щастя, стійкість до стероїдів є рідкою проблемою при МЦД (від 3% до 9%), але коли вона виникає, це створює значну проблему. У цій ситуації потрібно ретельно переоцінити початкову біопсію нирки або, можливо, отримати другу біопсію, щоб виключити діагноз FSGS (ураження, яке може бути пропущено).

Трансформація у пацієнта з МЦД із стероїдно-стійкої у стероїдорезистентну часто асоціюється із появою ураження FSGS та описана переважно у дітей. [36] Хоча точна частота цієї трансформації у дітей невідома, вона виявляється вкрай рідко. У дослідженні, в якому взяли участь 61 дитина з МЦД, жодна з них не розвинула ФСГС після 14 років спостереження. [37] Пізній розвиток стероїдостійкого FSGS настільки ж незвичний для дорослих МЦД, що спостерігається в [14]

В даний час підхід до пацієнтів із стероїдорезистентним нефротичним синдромом складається з випробування на CsA. Застосування цитотоксичних препаратів у пацієнтів, стійких до стероїдів, не виявилось корисним, тому їх найкраще уникати, враховуючи їх потенційну токсичність. Результати з CsA були оптимістичними при лікуванні пацієнтів із стероїдорезистентним нефротичним синдромом, ремісії (повні та часткові) спостерігалися у 60% пацієнтів. [38] Крім того, ремісія зберігалася у 38% пацієнтів після того, як CsA повільно зменшувався протягом року. Нещодавно була досягнута повна ремісія з такролімусом у пацієнта з МЦД, який був стійким до стероїдів та CsA. [39] Після 20 місяців терапії пацієнт залишався у повній ремісії при добовій підтримуючій дозі лише такролімусу. Як і у випадку з CsA, необхідно оцінити потенційну нефротоксичність тривалого такролімусу.

Загальний довгостроковий прогноз для дорослих та дітей із МЦД є прекрасним. Після 14 років спостереження від 77% до 94% дорослих пацієнтів з МЦД залишаються в стадії ремісії, тоді як менше 20% пацієнтів продовжують бути нефротичними [Таблиця - 8]. Наявність артеріальної гіпертензії у дорослих з МЦД може становити 25% після 11 років спостереження [16], багато з цих пацієнтів мали гіпертонічну хворобу в передлежання. Хронічна ниркова недостатність спостерігається у 6% - 14% дорослих пацієнтів з МЦД при тривалому спостереженні, і це найчастіше зустрічається у пацієнтів віком> 60 років, більше половини з яких мали ознаки ниркової недостатності при предлежанні. [15], [16] Прогресування до термінальної стадії захворювання нирок нечасто трапляється у [14], [16] У дітей з МХД термінальна стадія захворювання нирок є надзвичайно незвичною, оскільки жодна дитина не прогресує до ШОЕ після 14 років спостереження в одному дослідженні. [37], [40]

Ускладнення, безпосередньо пов’язані з нефротичним синдромом, були зареєстровані у 21% дорослих з МЦД під час тривалого спостереження. [15] Спостережувані ускладнення включали тромботичні події у 13% пацієнтів, серйозні інфекції та гостру ниркову недостатність у 11% кожна, та інфаркт міокарда у 9% пацієнтів.

Рівень смертності вищий у дорослих, особливо у старших дорослих з МЦД, ніж у дітей (до 17% у дорослих проти 3% у дітей) [Таблиця - 8]. Nolasco та співавтори [15] виявили загальну 15-річну виживаність пацієнтів у 83% при МЦД, а у дорослих> 60 років на початку МЦД мали 15-річну виживаність 40% порівняно з 90% для пацієнтів [15]. спостерігали, що понад 70% смертей сталося за перші три роки спостереження, і 33% цих смертей були безпосередньо пов'язані з ускладненнями нефротичного синдрому. [15] Mak та співавт. [16] спостерігали, що довготривала виживаність пацієнтів у МЦД у дорослих була ще кращою - 98% після 14 років спостереження, причому одна смерть пояснюється легеневою емболією внаслідок нефротичного синдрому. Таким чином, захворюваність та смертність, пов'язані з нефротичним синдромом у дорослих МЦД, виправдовує агресивний підхід у лікуванні цих пацієнтів.

Хвороба мінімальних змін - це ураження, яке чуйно реагує на стероїди з прекрасним прогнозом як у дорослих, так і у дітей. Нестача перспективних випробувань при МЦД у дорослих ускладнює терапевтичні рекомендації. Однак, здається, дорослим потрібен більш тривалий курс високодозової терапії стероїдами для досягнення рівня ремісії, порівнянного з дітьми. Рецидиви МЦД часто зустрічаються у дорослих. На щастя, більшість дорослих можуть відновити ремісію лише другим курсом лікування стероїдами. У частих рецидивів або стероїдозалежних пацієнтів використання цитотоксичного агента є корисним, що призводить до більш стійкої ремісії. Стійкість до стероїдів рідко зустрічається у МЦД і повинна призвести до пошуку FSGS. Довгостроковий прогноз МЦД є чудовим для дорослих, у яких мало пацієнтів мають стійкий нефротичний синдром або переходять на ШОЕ. Довготривала виживаність пацієнтів також чудова у цих пацієнтів, з найбільшою захворюваністю та смертністю внаслідок ускладнень нефритового синдрому. Таким чином, агресивне вживання стероїдів є обов’язковим для дорослих МЦД.

Автори хочуть подякувати доктору Едмунду Дж. Льюїсу за огляд цього рукопису та корисні коментарі.

Адреса для кореспонденції:
Стівен М Корбет
Медичний факультет, Медичний центр Пресвітеріана Св. Луки, 1653 West Congress Parkway, Чикаго, штат Іллінойс 60612
США