Дитячий колагеновий гастроентероколіт, успішно вилікуваний метотрексатом

1 відділ гастроентерології, Бостонська дитяча лікарня, Бостон, Массачусетс, США

2 Відділення патології, Бостонська дитяча лікарня, Бостон, Массачусетс, США

3 Гастроентерологія Міннесоти, Пенсильванія, Сент-Пол, Міннесота, США

4 Дитячі лікарні та клініки Міннесоти, Міннеаполіс, Міннесота, США

Анотація

Двох з половиною років раніше здоровою жінкою було представлено десятитижневий анамнез водянистої діареї, нездужаючого та некров'яного блювоти та низької температури. Встановлено, що у неї важка гіпоальбумінемія та гіпогаммаглобулінемія. Її симптоми зберігалися, і вона потрапила в залежність від парентерального харчування. Біопсії, отримані під час подальших ендоскопічних та колоноскопічних досліджень, виявили результати, що відповідають колагеновому гастроентероколіту. Вона відповіла на емпіричний курс преднізолону, але її симптоми повторились незабаром після переходу на пероральний будесонід. Після успішної реіндукції внутрішньовенним преднізоном було розпочато внутрішньом’язовий метотрексат. Вона залишалася безсимптомною протягом 15-місячного курсу терапії, і вона продовжувала добре працювати клінічно приблизно до дев'яти місяців після відлучення від метотрексату. На той момент вона пережила рецидив діареї, і повторна ендоскопічна оцінка підтвердила колагеновий коліт. Це добре відреагувало на короткий курс перорального застосування будесоніду, і з тих пір вона залишається безсимптомною та не підтримує будь-якої терапії.

1. Вступ

Колагенні запальні стани - це рідкісні захворювання, що характеризуються виявленням підвищеного відкладення субепітеліального колагену, як правило, із пов’язаним із цим запальним інфільтратом, у власній пластині шлунку та кишечника [1]. Більшість педіатричних випадків у літературі повідомляють про колагенову хворобу, обмежену слизовою оболонкою шлунка із загальним доброякісним прогнозом. Залучення всього шлунково-кишкового тракту, як описано у цьому звіті, надзвичайно рідкісне і може загрожувати життю. Нечисленні повідомлення про випадки дифузного колагенового шлунково-кишкового захворювання у дітей описують важких хворих молодих пацієнтів, котрі потребують системної імуносупресії та виявляють суперечливу клінічну відповідь. [2–4] Ми представляємо тут випадок 2,5-річної жінки із стероїдостійким колагеновим гастроентероколітом, яка успішно лікувалась внутрішньом’язовим метотрексатом. Інформаційна згода була отримана від сім'ї на публікацію.

2. Презентація справи

2,5-річна раніше здорова жінка отримала десятитижневу історію перебігу десяти водянистих стільців на день, тижневого та некривавого блювоту та низької температури. Її життєві показники були в нормі. Однак її фізичний огляд відзначався зниженим тургором шкіри, розтягнутим, але нежливим животом та нормальними звуками кишечника. У неї в анамнезі були легкі запори, дві попередні інфекції вуха та один епізод пневмонії, що вимагав пероральної терапії антибіотиками.

Її лікували емпірично п’ятиденним курсом системних стероїдів для подолання передбачуваного целіакічного кризу. Їй також призначили безглютенову та безмолочну дієту, і більшість їжі отримували з елементарної суміші, доставленої через назогастральний зонд (НГ). Допоміжне лікування також включало введення ципрогептадину для сприяння шлунковій акомодації, а також лансопразолу при будь-яких пептичних симптомах, що сприяють. Однак вона не могла терпіти своїх ентеральних кормів, її гіпоальбумінемія погіршувалась, і вона поступово ставала набряклою. Як результат, розміщення центральної лінії та початок загального парентерального харчування (ТПН) стали необхідними протягом одного тижня після її прийому.

Повторні ендоскопічні та колоноскопічні дослідження проводили через п’ять тижнів після початкових досліджень, і біопсія слизової оболонки, отримана в цей час, виявила зернистість слизової оболонки шлунка, а також затуплення ворсин в кінцевій клубовій кишці. У слизовій оболонці шлунка, дванадцятипалої кишки, кінцевої клубової кишки та товстої кишки відзначено помітно потовщений субепітеліальний колаген, що відповідає колагеновому гастроентероколіту, а також змішаному запальному інфільтрату пластинки власного шару (Рисунок 1).

Пацієнтці призначали внутрішньовенно внутрішньовенний прийом метилпреднізолону (1 мг/кг, двічі на день) протягом наступних двох тижнів, протягом яких вона швидко перенесла симптоми та нормалізувала рівень сироваткового альбуміну та імуноглобуліну. Її загальна функція кишечника покращилася, її TPN було припинено, і вона була переведена на пероральний преднізолон (1 мг/кг, двічі на день) протягом двох тижнів і згодом зменшилась протягом наступних чотирьох тижнів. У поєднанні їй розпочали режим підтримання, який включає пероральну суспензію будесоніду, капсули з продовженим вивільненням будесоніду (3 мг) та дієту без глютену. Результати подальших ендоскопічних та колоноскопічних досліджень, проведених через два місяці після діагностичної ендокосопії, виявили грубо і гістологічно нормальну слизову оболонку.

Однак протягом двох тижнів після закінчення стероїдного звуження у неї знову розвинулася діарея. Її повторно госпіталізували і вкотре з готовністю відреагували на внутрішньовенну терапію кортикостероїдами. Враховуючи очевидну стероїдну залежність її захворювання, їй призначали щотижневі внутрішньом’язові дози метотрексату (15 мг/м 2) разом із щоденними добавками фолієвої кислоти. Вона успішно відлучилася від стероїдів, і біопсія, отримана під час повторної ендоскопії, проведеної через півроку, виявила нормальну слизову. У неї не було побічних ефектів, пов’язаних з прийомом ліків, і вона виявляла відповідний набір ваги, лінійний ріст та фізичний розвиток. Залишившись у повній клінічній ремісії протягом 15-тижневої терапії метотрексатом щотижня, цей імуномодулятор припинено. Приблизно через дев'ять місяців вона залишалася добре, але пережила легкий спалах колагенового коліту (ендоскопічно підтверджено). Вона добре відреагувала на двомісячний курс перорального застосування будесоніду (6 мг/день). Пероральний будесонід був обраний через слабкі симптоми та відсутність будь-якої участі тонкої кишки. Молочні продукти та глютен були успішно відновлені, і вона залишається в клінічній ремісії протягом останніх двох років.

Подальші лабораторні тести продемонстрували вирішення її гіпогаммаглобулінемії, а також поліпшення клінічних симптомів, пов’язаних з ентеропатією, що втрачає білок. Відбулася нормалізація її підгруп лімфоцитів, і вона продемонструвала задовільну відповідь на реімунізацію вакцинами проти пневмококів та правця. Реімунізація живими вакцинами була відкладена під час прийому метотрексату. Функція Т-клітин покращилася завдяки хорошій проліферації до фіотогемагглютиніну (PHA), але вона залишалася анергічною до проліферації мітогену Pokeweed (ШІМ). Проводиться додаткове тестування на антиген, щоб дозволити їй отримувати повторні живі вакцини. У неї не було інших інфекцій, що свідчать про імунну недостатність.

3. Обговорення

У літературі є кілька серій випадків, в яких описуються діти з ізольованим колагеновим гастритом, у більшості пацієнтів загальний доброякісний клінічний перебіг. [5–7] На противагу цьому, колагенова хвороба слизової, що вражає весь шлунково-кишковий тракт, як описано у цьому звіті, надзвичайно рідкісна і представляється як чіткий клінічний та прогностичний фенотип. На сьогоднішній день у літературі існує лише три інші повідомлення про педіатричні випадки (табл. 1) [2–4]. Усі зареєстровані педіатричні випадки були маленькими дітьми у віці від 9 місяців до 2,5 років і мали подібні клінічні скарги на водянисту діарею, блювоту, втрату ваги, лихоманку, гіпоальбумінемію та периферичні набряки. [2–4].

Патогенез колагенових запальних захворювань слизової недостатньо вивчений. Існують різні гіпотези щодо відкладення субепітеліального колагену. Деякі дослідники припускають, що осадження відбувається в результаті репаративного процесу у відповідь на більш ранні запальні, аутоімунні, інфекційні або токсичні пошкодження [1, 8]. Подібно до інших випадків у літературі, наш пацієнт мав нормальні або неспецифічні ендоскопічні або біопсійні результати на початку захворювання. Це свідчить про те, що гістологічне відкладення колагену може бути затримкою у перебігу цих захворювань і, можливо, неспецифічною гістологічною кінцевою точкою, що виникає внаслідок основного хронічного запального процесу. Запропоновано імунно-опосередкований процес відкладення колагену, враховуючи повідомлення про асоціації з іншими аутоімунними станами, включаючи целіакію та запальні захворювання кишечника [7, 9, 10]. Пулімод та ін. виявили дегранулюючі еозинофіли та тучні клітини при їх ультраструктурному дослідженні слизової шлунка у пацієнтів з колагеновим гастритом, і вони припустили, що дегрануляція у відповідь на невстановлений антиген може спричинити пошкодження тканин та проліферацію фібробластів [11].

У дорослих було описано зв'язок колагенового гастродуоденіту з комбінованою хворобою імунного дефіциту (CVID) [12]. Пацієнт, описаний у цій віньєтці, спочатку мав на увазі гіпогаммаглобулінемію, аномальні підмножини лімфоцитів та непротективні титри імунізації, що спочатку викликало занепокоєння щодо порушення імунної регуляції. Однак інших висновків, типових для пацієнтів з імунодефіцитом із ураженням шлунково-кишкового тракту, не зазначалося. Гіпогаммаглобулінемія зникає завдяки успішному кортикостероїдному та імуномодулюючому лікуванню, швидше за все, наслідком зменшення втрат, оскільки ентеропатія, що втрачає білок. Подальше тестування на імунологію та відсутність подальших інфекцій роблять основну імунну дисрегуляцію малоймовірною.

Враховуючи рідкісність дифузного шлунково-кишкового колагенового захворювання та погане розуміння його природної історії, не існує існуючих алгоритмів лікування для керівництва клінічною терапією. Лікування, яке застосовувалось при колагенових захворюваннях слизової, включає ранітидин, омепразол, сукральфат, аміносаліцилати, сульфасалазин, субсаліцилат вісмуту, стероїди, добавки заліза, холестирамін, гіпоалергенні дієти, безглютенову дієту та парентеральне харчування з незрозумілою користю [5, 7]. Часта реакція на стероїди, особливо у пацієнтів з важким та обширним захворюванням, свідчить про основний запальний процес [1]. Описані звіти про сприятливі відповіді на терапію анти-ФНО або тіопурини у випадках дорослих з важким колагенозним дуоденітом, що підтверджує потенційно корисну роль системних імунодепресивних засобів для лікування цього стану [13, 14].

За пацієнтом, описаним у цьому звіті, спостерігали протягом 4 років. Спочатку вона мала повну клінічну та гістологічну відповідь на системну терапію стероїдами. Однак вона не пройшла підтримуючу терапію пероральним будесонідом, потребувала реіндукції кортикостероїдами, а потім успішно підтримувалась пероральним метотрексатом протягом 15 місяців, перш ніж повністю відлучитися від імунодепресантів. Подальший легкий спалах колагенового коліту відповів на короткий курс будесоніду.

Існуючі звіти демонструють, що більшості пацієнтів з великими колагеновими захворюваннями шлунково-кишкового тракту знадобиться принаймні тимчасовий курс стероїднозберігаючої імунодепресивної терапії. Метотрексат виявився корисним у лікуванні дорослих з рефрактерним колагеновим колітом, і зараз ми повідомляємо про перший випадок, коли дитина з великим ураженням колагенової слизової успішно лікується метотрексатом [15]. Метотрексат був обраний на основі наявних даних, що демонструють його сприятливий профіль ризик/користь для використання у лікуванні дітей із запальними та ревматологічними захворюваннями [16, 17].

Потрібні додаткові дослідження, щоб зрозуміти природний анамнез пацієнтів, які страждають на велике колагенове запальне захворювання слизової. Зокрема, існує потреба у розробці більш стандартизованих підходів до гострої та хронічної імунодепресивної терапії, включаючи використання стероїдозберігаючих засобів, таких як метотрексат.

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що у них немає конфлікту інтересів.

Список літератури

Х. Дж. Фріман, "Колагенні запальні захворювання слизової оболонки шлунково-кишкового тракту", Гастроентерологія, вип. 129, ні. 1, с. 338–350, 2005. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
К. Billiémaz, C. Robles-Medranda, C. Le Gall et al., “Перший звіт про колагеновий гастрит, спру та коліт у 9-місячного немовляти: 14 років клінічного, ендоскопічного та гістологічного спостереження вгору " Ендоскопія, вип. 41, No S2, с. E233 – E234, 2009. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
А. Лейбі, С. Хан та Д. Корао, “Клінічні проблеми та образи в ГІ. Колагенний гастродуоденоколіт, ” Гастроентерологія, вип. 135, ні. 1, с. 17–327, 2008. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
О. Ф. Альмадгун, П. Дж. Кацман та Т. Россі, “Колагенний коліт, пов’язаний з втратою білка ентеропатією у малюка” Звіти про випадки шлунково-кишкової медицини, вип. 2014, Ідентифікатор статті 209624, 4 сторінки, 2014. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
К. Камімура, М. Кобаясі, Ю. Сато та ін., “Колагенний гастрит: огляд”, Світовий журнал шлунково-кишкової ендоскопії, вип. 7, № 3, с. 265–273, 2015. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
N. M. Hijaz, S. S. Septer, J. Degaetano et al., “Клінічні результати дитячого колагенового гастриту: серії випадків та огляд літератури”, Світовий журнал гастроентерології, вип. 19, № 9, с. 1478–1484, 2013. Переглянути за: Сайт видавця | Google Scholar
J. Matta, G. Alex, D. J. S. Cameron, C. W. Chow, W. Hardikar і R. G. Heine, “Дитячий колагеновий гастрит та коліт: серія випадків та огляд літератури”, Журнал дитячої гастроентерології та харчування, вип. 67, ні. 3, с. 328–334, 2018. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
Т. Рустагі, М. Рай та Дж. В. Скоулз, “Колагенний гастродуоденіт”, Журнал клінічної гастроентерології, вип. 45, ні. 9, с. 794–799, 2011. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
Р. Чуткан, М. Стернталь та Х. Д. Яновіц, "Сім'я з колагеновим колітом, виразковим колітом та хворобою Крона" Американський журнал гастроентерології, вип. 95, ні. 12, с. 3640-3641, 2000. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
R. Roubenoff, J. Ratain, F. Giardiello et al., "Колагенний коліт, ентеропатичний артрит та аутоімунні захворювання: результати опитування пацієнтів" Журнал ревматології, вип. 16, № 16, с. 1229–1232, 1989. Перегляд за адресою: Google Scholar
А. Б. Пулімуд, Б. С. Рамакрішна та М. М. Матан, “Колагенний гастрит та колагеновий коліт: звіт із послідовними гістологічними та ультраструктурними висновками” Кишечник, вип. 44, ні. 6, с. 881–885, 1999. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
Дж. А. Деніелс, Х. М. Ледерман, А. Майтра та Е. А. Монтгомері, “Патологія шлунково-кишкового тракту у пацієнтів із загальним змінним імунодефіцитом (CVID)”, Американський журнал хірургічної патології, вип. 31, № 12, с. 1800–1812, 2007. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
C. Schmidt, E. Kasim, W. Schlake, G. Gerken, T. Giese і A. Stallmach, “TNF-α лікування антитіл у тугоплавких колагенових спру: звіт про випадок та огляд літератури " Zeitschrift für Gastroenterologie, вип. 47, No 6, с. 575–578, 2009. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
Т. ван Гілс, Т. ван де Донк, Г. Бума, Ф. ван Делфт, Е. А. Нееф'єс-Борст та К. Дж. Дж. Малдер, "Перші випадки колагенової елі успішно лікували тіогуаніном" BMJ Open Gastroenterol, вип. 3, № 1, Ідентифікатор статті e000099, 2016. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
Дж. Рідделл, Л. Хілман, Л. Чирагакіс та А. Кларк, "Колагенний коліт: пероральний прийом низьких доз метотрексату для пацієнтів із важкими симптомами: довгострокові результати" Журнал гастроентерології та гепатології, вип. 22, ні. 10, с. 1589–1593, 2007. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
Р. Дж. Колман, Р. К. Лоутон, М. С. Дубінський та Д. Т. Рубін, “Метотрексат для лікування дитячої хвороби Крона: систематичний огляд та мета-аналіз”, Запальні захворювання кишечника, вип. 24, ні. 10, с. 2135–2141, 2018. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
Г. Феррара, Г. Мастрангело, П. Бароне та ін., “Метотрексат при ювенільному ідіопатичному артриті: поради та рекомендації з консенсусу експертів MARAJIA”, Дитяча ревматологія, вип. 16, № 1, с. 46, 2018. Переглянути за адресою: Сайт видавця | Google Scholar