Дієтичне втручання, перспективне доповнення до терапії раку

Предмети

Недавнє дослідження Ірен Каффа та його колег, опубліковане в Nature, продемонструвало, що дієта, що імітує голодування (Ящур), може посилити ефект ендокринної терапії (ЕТ) тамоксифену та фульвестранту при раку молочної залози (БК) та зменшити їх побічні ефекти, що може забезпечити новий доповнення до ендокринної терапії при БК 1 .

Е. Є серйозною загрозою для здоров'я жінок у всьому світі 2. Завдяки експресії рецепторів естрогену (ER) в

75% пацієнтів з БК та стимуляцією росту пухлини естрогеном, однією з сучасних стратегій лікування ЕР + БЦ є зменшення концентрації естрогену, також відомого як ендокринна терапія. На жаль, ER + BC часто стійкі до тамоксифену та фульвестранту, які є двома поширеними препаратами для ендокринної терапії 3. Тепер доведено, що нова ад’ювантна терапія ящуру може сприяти реакції гормонально-рецепторного позитивного раку молочної залози на ЕТ та посилювати протипухлинний ефект (рис. 1).

Робоча модель співпраці між ящуром та ET на рівні PI3K – AKT-mTOR та CCND1. Ящур знижує рівень FRF і інгібує передачу сигналів AKT-mTOR через регуляцію EGR1 та PTEN для поліпшення реакції гормональних рецептор-позитивних клітин раку молочної залози на ендокринну терапію. Інгібування АКТ також пригнічує гени, пов’язані з клітинним циклом, що спричиняє зупинку клітинного циклу. Ящур дієти, що імітують піст, FRF фактори, що знижують голодування, такі як інсулін, лептин, IGF1, ER рецептор естрогену, ET ендокринна терапія HR + гормон-рецептор позитивний

Активація фосфоінозитид 3-кінази (PI3K) -AKT-мішені ссавців осі рапаміцину (mTOR) та мітоген-активованої протеїнкінази за допомогою сигналізації про фактор росту є одним з основних факторів, що призводить до стійкості до ЕТ при БК. Тим часом було встановлено, що ящур зменшує циркулюючі фактори росту, такі як інсулін та IGF1. Тому автори припустили, що ящур може зменшити стійкість BC до ET за допомогою сигналізації про фактор росту.

Результати показали, що тамоксифен та фульвестрант плюс ящур можуть знизити рівень IGF1, інсуліну та лептину та інгібувати передачу сигналів AKT-mTOR через підвищення регулятора епідермального фактора росту 1, експресія якого пов'язана з хорошим прогнозом у пацієнтів з БК та PTEN, негативний регулятор передачі сигналів AKT-mTOR і, зрештою, пригнічує прогресування пухлини у мишей.

Крім того, ящур та ЕТ також синергічно знижували експресію генів, пов’язаних із клітинним циклом (циклін D1 тощо), і, отже, сприяли зупинці клітинного циклу при БК. Важливо, що автори також виявили, що ящур або пальбоцикліб, інгібітор циклінозалежної кінази 4/6, можуть відкласти появу резистентності до фульвестранту подібним чином. Поєднання фульвестранту, ящуру та пальбоциклібу виявляло очевидно кращий протипухлинний ефект.

Цікаво, що автори також виявили, що ящур пригнічує індуковану тамоксифеном гіперплазію ендометрія. Клінічні випробування також показали, що прогноз більшості хворих на БЦ покращився після ад'ювантної терапії ящуру. Одночасно рівень фактора росту був знижений майже у всіх учасників, які отримували терапію ящуру.

У сукупності, згідно з мишами та клінічними дослідженнями, Ірен Каффа та його колеги довели, що ящур може посилити протипухлинну активність ЕТ, знижуючи рівні факторів росту крові, таких як інсулін, IGF1 та лептин, з подальшим інгібуванням PI3K-AKT –MTOR вісь.

Останнім часом багато уваги приділяють дієтичній терапії раку. Дієтичні звички, дієтичні інгредієнти та дієтичні комбінації з ліками можуть мати несподівані наслідки при різних видах раку та на різних стадіях особливого раку. Як описано Irene Caffa та співавт., Ящур може безпосередньо пригнічувати ріст гормональних рецептор-позитивних клітин раку молочної залози. Насправді дієтичні втручання можуть впливати на всі аспекти мікросередовища пухлини, а не лише на клітини пухлини. Наприклад, імунний статус мікросередовища пухлини є важливою детермінантою прогресування пухлини. Попередні дослідження виявили, що голодування та суворе обмеження калорій можуть вплинути на рівень та функцію різних імунних клітин 4,5. Під час обмеження дієти збільшення кількості адипоцитів та поживних факторів у кістковому мозку сприяло накопиченню Т-клітин пам'яті, покращуючи тим самим стійкість до інфекцій та пухлин 5. Одне з наших досліджень також виявило, що дієта з високим вмістом жиру на ранній фазі може запобігти засіванню колоректального раку на очеревині шляхом регулювання вродженого та адаптивного імунітету (не опубліковано). Тому, чи і як ящур буде регулювати протипухлинний імунітет при БЦ чи інших видах раку, може бути цікавим напрямком досліджень у майбутньому.

У сукупності Ірен Каффа та співавт. припускають, що ящур може мати значний потенціал застосування в терапії раку. Ящур не тільки підвищує чутливість BC до існуючого лікування ЕТ, але й зменшує їх побічні ефекти. Одночасно це дослідження також підтвердило роль дієтичного втручання в терапії пухлини, забезпечуючи теоретичну базу для великих клінічних досліджень ящуру.

Список літератури

Irene, C. та співавт. Дієта, що імітує голодування, та гормональна терапія викликають регресію раку молочної залози. Природа 583, 620–624 (2020).

Харбек, Н. та ін. Рак молочної залози. Ланцет 389, 1134–1150 (2017).

Вакс, А. Г. та ін. Лікування раку молочної залози: огляд. ДЖАМА 321, 288–300 (2019).

Нагай, М. та ін. Годування натще впливає на динаміку імунних клітин та імунну реакцію слизової. Клітинка 178, 1072–1087 (2019).

Джордан, С. та ін. Дієтичне споживання регулює циркулюючий запальний запас моноцитів. Клітинка 178, 1102–1114 (2019).

Подяки

Цю роботу частково підтримали нагороди 81872028 та 81672693 (H.M.) від Національного фонду природничих наук Китаю, cstc2017jcyjBX0071 (H.M.) від Фонду та прикордонних дослідницьких проектів Чунцина та T04010019 (H.M.) від Чонгінського проекту молодіжних талантів.

Інформація про автора

Приналежності

Кафедра біохімії та молекулярної біології, Третій військово-медичний університет (Армійський медичний університет), Чунцин, 400038, Китайська Народна Республіка

Ронгчен Ши і Хунмінг Мяо

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Відповідний автор

Декларації про етику

Конкуруючі інтереси

Автори декларують відсутність конкуруючих інтересів.