База даних про рідкісні захворювання

Цитрулінемія 1 типу

NORD з вдячністю вдячний Джес Г. Тоен, доктору медичних наук, директору лабораторії біохімічної генетики, активному професору почесного професора педіатрії Університету Мічигану, за допомогу у підготовці цього звіту.

цитрулінемія

Синоніми цитрулінемії типу 1

  • дефіцит аргініносукцинату синтетази
  • дефіцит синтетази аргініноянтарної кислоти
  • Дефіцит СКУ
  • цитрулінемія, класика
  • CTLN1

Загальна дискусія

Цитрулінемія I типу (CTLN1) - рідкісне аутосомно-рецесивне генетичне захворювання, яке включає гостру (класичну) форму новонароджених, легку форму пізнього початку, форму, яка починається під час або після вагітності, та безсимптомну форму.

CTLN1 спричинений дефіцитом або відсутністю ферменту аргініносукцинат-синтетази (ASS). ASS є одним із шести ферментів, які відіграють певну роль у виведенні азоту з організму - процес, відомий як цикл сечовини. Нестача цього ферменту призводить до надмірного накопичення азоту у вигляді аміаку (гіперамонемія) у крові та всіх рідинах організму.

Немовлята з класичною формою можуть відчувати блювоту, відмову від їжі, прогресуючу млявість та прояви ознак підвищеного внутрішньочерепного тиску. Своєчасне лікування може продовжити виживання, але неврологічний дефіцит зазвичай присутній. Перебіг пізньо початої форми іноді є легшим, але епізоди гіперамонемії подібні до класичної форми.

Ознаки та симптоми

Ступінь тяжкості CTLN1 залежить від пацієнта. Класична форма, що характеризується глибокою відсутністю активності ферменту ASS, проявляється симптомами незабаром після народження (неонатальний період). Більш легка форма розладу, яка характеризується частковою відсутністю ферменту ASS, вражає деяких немовлят пізніше під час дитинства або дитинства.

Симптоми CTLN1 спричинені накопиченням аміаку в крові та лікворі (лікворі). Класична форма виникає протягом 24-72 годин після народження, як правило, після білкового годування і спочатку характеризується відмовою від їжі, млявістю, відсутністю апетиту, блювотою та дратівливістю. У постраждалих немовлят також можуть спостерігатися судоми, зниження м’язового тонусу (гіпотонія), дихальний дистрес, накопичення рідини в мозку (набряк мозку) та печінкова недостатність.

Якщо його не лікувати, CTLN1 може перерости у кому через високий рівень аміаку в лікворі (гіперамоніємічна кома). Неврологічні відхилення, включаючи відставання в розвитку, інтелектуальні вади та дитячий церебральний параліч, можуть виникати і бути більш важкими у немовлят, які перебувають у гіперамоніємічній комі більше трьох днів. Підвищений внутрішньочерепний тиск може призвести до підвищення тонусу м’язів, спастичності, ненормальних рефлекторних рухів стопи (клонуса щиколотки) та судом. Якщо його не лікувати, це призведе до ускладнень, що загрожують життю.

У деяких пацієнтів, у тому числі з частковою недостатністю ферменту, початок розладу може наступити лише пізніше в період дитинства або дитинства. Симптоми можуть включати нездатність рости та набирати вагу відповідно до очікуваних темпів (відмова від процвітання), уникнення їжі з високим вмістом білка, нездатність координувати довільні рухи (атаксія), прогресуюча млявість та блювота. Немовлята з легкою формою можуть чергувати періоди оздоровлення та гіперамонемію. У немовлят та дітей із цією формою CTLN1 також може розвинутися гіперамоніємічна кома та ускладнення, що загрожують життю.

Інша форма CTLN1 зустрічається під час і після вагітності. У постраждалих жінок можуть спостерігатися повторні епізоди блювоти, млявості, судом, сплутаності свідомості, галюцинацій та потенційної коми. Зміни поведінки можуть також відбуватися, включаючи маніакальні епізоди та психози. У постраждалих жінок також може накопичуватися рідина в мозку (набряк мозку).

Деякі люди з CTLN1 не відчувають симптомів або гіперамонемії. Основа для цих більш м’яких варіантів не встановлена.

Причини

CTLN1 викликаний мутаціями гена ASS1, який відповідає за вироблення ферменту аргініносукцинат синтетази (ASS). Симптоми CTLN1 розвиваються через дефіцит цього ферменту, необхідного для детоксикації аміаку в організмі. Відсутність належного видалення аміаку шляхом синтезу сечовини призводить до аномального накопичення аміаку в крові (гіперамонемія).

CTLN1 успадковується як аутосомно-рецесивний генетичний стан. Рецесивні генетичні розлади виникають, коли людина успадковує дві копії аномального гена за однією ознакою, по одній від кожного з батьків. Якщо людина отримує один нормальний ген і один ген для захворювання, людина буде носієм захворювання, але зазвичай не проявляє симптомів. Ризик для обох батьків-носіїв передати дефектний ген і мати уражену дитину становить 25% з кожною вагітністю. Ризик мати дитину, яка є носієм, як батьки, становить 50% з кожною вагітністю. Шанс для дитини отримати нормальні гени від обох батьків і бути генетично нормальним для цієї особливості становить 25%. Ризик однаковий для чоловіків та жінок.

Усі особини мають 4-5 аномальних генів. Батьки, які є найближчими родичами (спорідненими), мають більше шансів, ніж батьки, що не мають споріднених стосунків, нести один і той же аномальний ген, що збільшує ризик мати дітей з рецесивним генетичним розладом.

Постраждале населення

CTLN1 зустрічається приблизно в 1/57000 пологів.

Супутні розлади

Симптоми таких розладів можуть бути подібними до симптомів цитрулінемії типу 1. Порівняння можуть бути корисними для диференціальної діагностики:

Порушення циклу сечовини - це група рідкісних розладів, що впливають на цикл сечовини, низка біохімічних процесів, при яких відпрацьований азот перетворюється в сечовину і виводиться з організму за допомогою сечі. Аміак є відходом білкового обміну. Симптоми всіх порушень циклу сечовини різняться за ступенем тяжкості і є наслідком надмірного накопичення аміаку в крові та тканинах організму (гіперамонемія). Загальні симптоми включають відсутність апетиту, блювоту, сонливість, судоми, непереносимість білка та/або кому. У деяких випадках печінка може бути аномально збільшена (гепатомегалія). У важких випадках нерідко виникають ускладнення, що загрожують життю. Окрім цитрулінемії, іншими порушеннями циклу сечовини є: дефіцит карбамілфосфатсинтетази (CPS); дефіцит ліази аргініноянтарної кислоти; дефіцит орнітин-транскарбамілази (OTC); дефіцит аргінази та дефіцит N-ацетилглутаматсинтетази (NAGS). (Для отримання додаткової інформації про ці розлади виберіть конкретну назву розладу як пошукові терміни в Базі даних про рідкісні захворювання.)

Органічні ацидемії - це рідкісна група спадкових метаболічних розладів, що характеризуються дефіцитом певних ферментів, необхідних для розщеплення (метаболізму) хімічних “будівельних блоків” (амінокислот) певних білків. Нездатність розщеплювати амінокислоти призводить до надмірного накопичення кислот у крові. Симптоми можуть включати аномально знижений м’язовий тонус (гіпотонія), погане годування, блювота, млявість та судоми. Якщо їх не лікувати, органічні ацидемії можуть перерости у кому та ускладнення, що загрожують життю. Ці порушення мають генетичне походження і впливають на цикл сечовини як вторинне явище.

Цитрулінемія II типу спричинена мутаціями гена SLC25A13, що призводить до дефіциту білка цитрин. У немовлят це може спричинити розлад печінки, який називається внутрішньопечінковий холестаз новонароджених, спричинений дефіцитом цитрину (NICCD), що характеризується блокуванням потоку жовчі, що заважає організму правильно обробляти певні поживні речовини. NICCD часто розсмоктується протягом року, але у тих, хто постраждав, пізніше можуть розвинутися особливості цитрулінемії типу II у дорослих. Симптомами форми, що виникає у дорослих, є сплутаність свідомості, неспокій, втрата пам’яті, агресія, дратівливість та гіперактивність, судоми та кома.

Діагностика

Діагноз цитрулінемії може бути підтверджений детальним анамнезом пацієнта/сім'ї, виявленням характерних знахідок та різноманітними спеціалізованими тестами. Надмірна кількість аміаку та цитруліну в крові настійно наводить на думку про діагноз CTLN1. Для підтвердження діагнозу доступно молекулярно-генетичне тестування на мутації гена ASS1.

CTLN1 також можна діагностувати за допомогою скринінгових програм для новонароджених. Цитрулін можна виміряти на плямі крові новонародженого за допомогою тандемної мас-спектроскопії. Кожен штат США проводить скринінг кожного новонародженого на CTLN1. Раннє виявлення важливо, оскільки своєчасне виявлення та лікування може запобігти гіперамонемії, яка спричиняє пошкодження мозку.

Тестування на носій та пренатальна діагностика доступні, якщо в сім’ї виявлено специфічну генну мутацію.

Братів та сестер постраждалої дитини слід тестувати відразу після народження, а тих, у кого підвищений аміак або цитрулін, слід приймати дієту з низьким вмістом білка.

Стандартна терапія

Лікування
Лікування особи CTLN1 вимагає злагоджених зусиль команди фахівців. Біохімічні генетики, педіатри, неврологи та дієтологи необхідні для спільної роботи, щоб забезпечити комплексний підхід до лікування. Лікування передбачає оперативну діагностику, контроль гіперамонемії та контроль внутрішньочерепного тиску.

Своєчасне лікування необхідно, коли люди мають надзвичайно високий рівень аміаку (важкий епізод гіперамоніємії). Своєчасне лікування дозволяє уникнути гіперамоніємічної коми та супутніх неврологічних симптомів. Однак у деяких випадках, особливо у тих, що мають повний дефіцит ферментів, своєчасне лікування не запобіжить повторним епізодам гіперамонемії та потенційному розвитку серйозних ускладнень.

Лікування CTLN1 спрямоване на запобігання утворенню надмірного аміаку або на видалення надмірного аміаку під час епізоду гіперамонемії. Застосовуються ліки, які сприяють виведенню азоту з організму, забезпечуючи альтернативні способи видалення азоту. Доступні ліки - буфеніл, аммонул та равіціті, а також аргінін.

Дієтичні обмеження спрямовані на обмеження кількості споживання білка, щоб уникнути розвитку надлишку аміаку. Однак, щоб забезпечити належний ріст, немовлята, яке постраждало, має вживати достатньо білка. Немовлятам призначають низькобілкову, калорійну дієту, доповнену необхідними амінокислотами. Часто використовується комбінація природного білка з високою біологічною цінністю, такого як грудне молоко або коров'яче молоко, незамінна амінокислотна формула та калорійна добавка без білка.

Також можуть використовуватися кілька вітамінів та добавок кальцію.

Агресивне лікування, включаючи госпіталізацію та обмеження білка, необхідне при гіперамоніємічних епізодах, які переросли у блювоту та посилення млявості. Постраждалі особи також можуть отримувати лікування внутрішньовенним введенням аргініну та комбінації бензоату натрію та фенілацетату натрію. Небілкові калорії також можуть подаватися як глюкоза.

У випадках, коли поліпшення не відбувається або у випадках, коли розвивається гіперамоніємічна кома, може знадобитися видалення аміаку шляхом фільтрування крові ураженої людини через апарат (гемодіаліз). Гемодіаліз також використовується для лікування немовлят, дітей та дорослих, яким вперше діагностували CTLN1 під час гіперамоніємічної коми.

Слід спостерігати за ураженими дітьми, щоб запобігти підвищенню внутрішньочерепного тиску та передбачити початок епізоду гіперамонемії. Попереджувальні ознаки включають зміни настрою, головні болі, млявість, нудоту, блювоту, відмову від їжі та клон щиколотки. Постраждалі особи повинні періодично проходити аналізи крові для визначення рівня аміаку в крові та визначення концентрації амінокислот у плазмі, щоб допомогти в управлінні дієтою з обмеженим вмістом білка. Виявлення підвищеного рівня аміаку може дозволити лікування до появи клінічних симптомів.

Повідомлялося, що трансплантація печінки покращує якість життя та продовжує виживання у деяких пацієнтів.

Слідчі терапії

Інформація про поточні клінічні випробування розміщується в Інтернеті за адресою www.clinicaltrials.gov. Усі дослідження, які отримують державне фінансування США, а деякі з них підтримуються приватною промисловістю, розміщені на цьому веб-сайті уряду.

Для отримання інформації про клінічні випробування, що проводяться в клінічному центрі NIH у Бетесді, штат Медіка, зверніться до бюро з питань набору пацієнтів NIH:

Безкоштовно: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Електронна адреса: [електронна пошта захищена]

Для отримання інформації про клінічні випробування, що фінансуються приватними джерелами, звертайтесь:
www.centerwatch.com
Для отримання інформації про клінічні випробування, проведені в Європі, звертайтесь:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Зверніться за додатковою інформацією щодо цього стану:

Джесс Г.Тхоен, доктор медицини
Активний професор-почесний професор педіатрії
3732 Будівля медичних наук II бокс 5629
1150 West Medical Center Drive
Університет Мічигану
Ен-Арбор, штат Мічиган
48109-5629
(734) 763-3427
[електронна пошта захищена]

Організації-члени NORD

  • Національний фонд циклових розладів сечовини
    • Південний Гранд-авеню, 75
    • Пасадена, Каліфорнія 91105-1602
    • Телефон: (626) 578-0833
    • Безкоштовно: (800) 386-8233
    • Електронна адреса: [електронна пошта захищена]
    • Веб-сайт: http://www.nucdf.org

Інші організації

  • Американський нирковий фонд, Inc.
    • 11921 Щука Роквіль
    • Люкс 300
    • Роквілл, MD 20852 США
    • Безкоштовно: (800) 638-8299
    • Електронна адреса: [електронна пошта захищена]
    • Веб-сайт: http://www.kidneyfund.org
  • Інформаційний центр про генетичні та рідкісні хвороби (GARD)
    • Поштовий ящик 8126
    • Гейтерсбург, MD 20898-8126
    • Телефон: (301) 251-4925
    • Безкоштовно: (888) 205-2311
    • Веб-сайт: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
  • Метаболічна підтримка Великобританія
    • 5 Hilliards Court, Sandpiper Way
    • Бізнес-парк Честера
    • Честер, CH4 9QP, Великобританія
    • Телефон: 0124420758108452412173
    • Електронна адреса: [електронна пошта захищена]
    • Веб-сайт: https://www.metabolicsupportuk.org/
  • Національний фонд нирок
    • 30 Східна 33-а вулиця
    • Нью-Йорк, Нью-Йорк 10016
    • Телефон: (212) 889-2210
    • Безкоштовно: (800) 622-9010
    • Електронна адреса: [електронна пошта захищена]
    • Веб-сайт: http://www.kidney.org
  • Врятуйте немовлят за допомогою скринінгового фонду
    • П.О. Вставка 42197
    • Цинциннаті, штат Огайо 45242 США
    • Телефон: (610) 251-9876
    • Безкоштовно: (888) 454-3383
    • Електронна адреса: [електронна пошта захищена]
    • Веб-сайт: http://www.savebabies.org
  • Консорціум розладів циклу сечовини
    • Дитячий національний медичний центр
    • 111 Michigan Avenue, NW
    • Вашингтон, округ Колумбія, 20010
    • Телефон: (202) 306-6489
    • Електронна адреса: [електронна пошта захищена]
    • Веб-сайт: http://rarediseasesnetwork.epi.usf.edu/ucdc/index.htm

Список літератури

СТАТТІ ЖУРНАЛУ
Поттер М.А., Зеесман С., Бреннан Б. та ін. Вагітність у здорової жінки з нелікованою цитрулінемією. Am J Med Genet A. 2004; 129А: 77, 82.

Ruitenbeek W, Kobayashi K, Iijima M, et al. Помірна цитрулінемія без гіперамоніємії у дитини з мутованою та дефіцитною аргініносукцинат-синтетазою. Енн Клін Біохім. 2003; 40: 102, 7.

Häberle J, Pauli S, Schmidt E та ін. Помірна цитрулінемія у кавказців є алельним варіантом дефіциту аргініносукцинат-синтетази (цитрулінемія типу 1). Mol Genet Metab. 2003; 80: 302, 6.

Ando T, Fuchinoue S, Shiraga H, et al. Трансплантація печінки, пов’язана з життям, при цитрулінемії: різні особливості та клінічні проблеми між класичними типами (CTLN1) та цитрулінемією типу дорослого (CTLN2). Японський журнал трансплантації. 2003; 38: 143, 147.

Бахманн C. Довготерміновий результат у пацієнтів із порушеннями циклу сечовини та питання про скринінг новонароджених. Eur J Педіатр. 2003b; 162 Додаток 1: S29, 33.

Brusilow SW, Horwich AL (2001) Ферменти циклу сечовини. У: Scriver C, Beaudet A, Valle D, Sly W (eds) Метаболічні та молекулярні основи спадкової хвороби, 8-е вид. McGraw Hill, Нью-Йорк, pp. 1909-63.

Whitington PF, Alonso EM, Boyle JT та ін. Трансплантація печінки для лікування порушень циклу сечовини. J Inherit Metab Dis. 1998; 21 Додаток 1: 112, 8.

ІНТЕРНЕТ
Хінонес SC, Thoene JG. Цитрулінемія типу I. 2004 р. 7 липня [оновлено 2016 р. 1 вересня]. У: Адам М.П., ​​Ardinger HH, Pagon RA та ін., Редактори. GeneReviews® [Інтернет]. Сіетл (Вашингтон): Вашингтонський університет, Сіетл; 1993-2019. Доступно з: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1458/ Доступ 1 травня 2019 р.

МакКузік В.А., вид. Інтерактивне спадкування Менделя в людині (OMIM). Балтімор. Доктор медицини: Університет Джона Хопкінса; Запис No: 215700, останнє оновлення: 07.07.2016. Доступно за адресою: http://omim.org/entry/215700 Дата доступу: 1 травня 2019 р.

Роки опубліковані

Інформація в базі даних про рідкісні захворювання NORD призначена лише для навчальних цілей і не призначена для заміни рекомендацій лікаря або іншого кваліфікованого медичного працівника.

Зміст веб-сайту та баз даних Національної організації з рідкісних розладів (NORD) захищено авторським правом і не може відтворюватися, копіюватися, завантажуватися або розповсюджуватися будь-яким чином для комерційних або публічних цілей без попереднього письмового дозволу та схвалення NORD . Фізичні особи можуть надрукувати одну друковану копію окремої хвороби для особистого користування за умови, що вміст не модифікований та включає авторські права NORD.

Національна організація з рідкісних розладів (NORD)
Пр. Кеносія, 55, Данбері, КТ 06810 • (203)744-0100