Блокатор калієвих каналів запобігає ожирінню

Предмети

Фармакологічні можливості лікування ожиріння та пов’язаних з ним розладів обмежені, і існує нагальна потреба у довгострокових ефективних та безпечних терапевтичних підходах. Тепер пишу PNAS, Ченді та його колеги демонструють, що інгібування напруженого калієвого каналу Kv1.3 має потужний ефект проти ожиріння у мишей.

Kv1.3 давно пов'язаний з імунною регуляцією, і нині інгібітори каналу зараз перебувають у доклінічній розробці для лікування аутоімунного захворювання. Однак нещодавно Kv1.3 брав участь у регулюванні енергетичного гомеостазу та маси тіла. Маючи це на увазі, Ченді та його колеги взялися дослідити терапевтичний потенціал пептидного інгібітора KV1.3 - ShK-186 - при лікуванні метаболічних порушень.

Вперше автори обробляли мишей ShK-186 шляхом підшкірних ін'єкцій через день у поєднанні з початком дієти, що викликає ожиріння (з високим вмістом жиру та високим вмістом фруктози). Через 45 днів у порівнянні з необробленими мишами миші, оброблені ShK-186, демонстрували значно знижений приріст ваги, ожиріння та пов'язане із цим запалення. Крім того, оброблені миші демонстрували нижчий рівень холестерину, глюкози, інсуліну та лептину в крові, а також покращували толерантність до глюкози та периферичну чутливість до інсуліну. Лікування ShK-186 також суттєво сповільнювало збільшення ваги у мишей, яким годували дієту, що викликає ожиріння, протягом 3 тижнів до початку терапії. Цікаво, що ShK-186 не мав ефекту на мишей, яких годували звичайною дієтою.

Далі автори вирішили визначити механізми, що опосередковують терапевтичні переваги ShK-186. Вони відзначили, що ShK-186 збільшує споживання глюкози коричневою жировою тканиною (BAT) - важливою термогенною тканиною. Крім того, глобальне метаболічне профілювання ключових генів виявило, що ShK-186 індукував значні метаболічні зміни НДТ - посилення β-окислення жирних кислот, гліколіз, синтез жирних кислот та роз'єднання експресії білка 1 - що разом вказувало на посилений термогенез. Дійсно, аналіз метаболічного статусу мишей, які отримували лікування ШК-186, виявив вищу швидкість метаболізму та збільшені витрати енергії порівняно з необробленими мишами, без змін у фізичній активності та споживанні калорій.

Також було встановлено, що ShK-186 впливає на печінку мишей, яким годували ожирювальну дієту, де він підвищував активність метаболічних шляхів, задіяних в енергетичному та ліпідному обміні, та зменшував накопичення жиру. Примітно, що експресія Kv1.3 була збільшена в три-чотири рази в печінці цих мишей, що частково може пояснити відсутність ефекту ShK-186 у мишей, яких годували звичайною дієтою. Зміни метаболізму також спостерігались у білій жировій тканині (WAT) після лікування ШК-186, але, зважаючи на відсутність або мінімальну експресію Kv1.3 у WAT, вони, ймовірно, можуть бути реакцією на зміни в інших тканинах, таких як BAT та печінка.

Разом ці результати підкреслюють потенційне використання блокаторів Kv1.3 для лікування ожиріння та пов’язаних з цим метаболічних розладів. Обнадійливо виявилось, що ShK-186 добре переноситься в ході фази I при аутоімунному захворюванні.

Список літератури

Упадхяй, С. К. та ін. Селективний блокатор каналів Kv1.3 як терапевтичний засіб для ожиріння та резистентності до інсуліну. Proc. Natl. Акад. Наук. США 110, E2239 – E2248 (2013)