Книжкова полиця

Книжкова полиця NCBI. Служба Національної медичної бібліотеки, Національних інститутів охорони здоров’я.

StatPearls [Інтернет]. Острів скарбів (Флорида): видавництво StatPearls; Січень 2020 р-.

StatPearls [Інтернет].

Джарет Казале; Джонатан С. Крейн .

Автори

Приналежності

Останнє оновлення: 10 липня 2020 р .

Вступ

Глікозаміноглікани (ГАГ), також відомі як мукополісахариди, є негативно зарядженими полісахаридними сполуками. Вони складаються з повторюваних дисахаридних одиниць, які є в кожній тканині ссавців. [1] Їх функції в організмі широко поширені і визначаються їх молекулярною структурою. Історично вважалося, що функція GAG обмежується гідратацією клітин та структурними риштуваннями. Однак факти тепер свідчать про те, що GAG відіграють ключову роль у клітинній сигналізації, яка служить для модуляції величезної кількості біохімічних процесів. [2] Деякі з цих процесів включають регулювання росту та проліферації клітин, сприяння адгезії клітин, антикоагуляцію та відновлення ран серед багатьох інших. Чотири первинні групи ГАГ класифікуються на основі їх основних дисахаридних одиниць і включають гепарин/гепаран сульфат, хондроїтин сульфат/сульфат дерматану, кератан сульфат та гіалуронову кислоту. [3] Ця діяльність забезпечить короткий виклад молекулярних структур та результуючих фізіологічних функцій чотирьох основних груп GAG.

Стільниковий

Клітинні органели, що беруть участь у синтезі та модифікації ГАГ до їх остаточної, біоактивної структури, численні і відрізняються залежно від унікального синтезованого ГАГ. Цей розділ надасть огляд клітинних механізмів, що беруть участь у біосинтезі GAG. Важливо зазначити, що на відміну від білків та нуклеїнових кислот, біосинтез GAG - це процес, який не зумовлений шаблоном, що відбувається завдяки спільній дії кількох тканиноспецифічних ферментів. [2]

Процес біосинтезу GAG починається в клітинній цитоплазмі із синтезу п’яти активованих цукрів, отриманих уридиндифосфатом (UDP). Ці цукри включають UDP-глюкуронову кислоту, UDP-N-ацетилглюкозамін, UDP-ксилоза, UDP-галактоза та UDP-N-ацетилгалактозамін. [4] Потім ці цукри, активовані UDP, транспортуються з цитоплазми в апарат Гольджі через антипортерний трансмембранний транспортер для подальшої модифікації.

Примітним винятком з наступних етапів біосинтезу GAG є гіалуронова кислота (HA). Замість того, щоб зазнавати модифікації та сульфатування в апараті Гольджі, попередники HA цукри UDP-глюкуронова кислота та UDP-N-ацетилглюкозамін транспортується з цитоплазми до плазматичної мембрани для подальшої обробки без сульфатування, що призводить до продукування НА. [4]

Усі інші ГАГ вимагають додаткових етапів модифікації, що відбуваються в апараті Гольджі та навколо нього, включаючи сульфатування функціональних груп дією сполуки донора сульфату 3`-фосфоаденозин-5`-фосфосульфату (ПАПС). Наявність ПАПС для сульфатування ГАГ суттєво впливає на швидкість біосинтезу виробництва сульфатованих ГАГ [4]. Сульфатовані ГАГ, синтезовані в апараті Гольджі, піддаються ковалентному зв’язку з якірними білками, відомими як протеоглікани (ПГ). Процес прив'язки для GAG гепарин/гепаран сульфат, хондроїтин сульфат та дерматан сульфат відбувається через залишок амінокислоти серину, присутній на білковому ядрі, який з'єднується із загальним тетрасахаридним лінкером між GAG та PG. Кератановий сульфат - єдиний сульфатований GAG, який не зв’язаний із ядром білка PG за допомогою цього механізму, а натомість пов’язаний різними іншими сполуками, залежно від підтипу сульфату кератану, детально описаного нижче. [3]

Модифікація шляхом епімеризації отриманих полісахаридних структур ферментативною дією відповідає за виробництво різних молекулярних структур ГАГ та їх результуючі властивості. Молекулярні структури окремих ГАГ наведені в наступному розділі.

Молекулярна

Як випливає з назви, префікс "гліко-" стосується галактози або уронового цукру (глюкуронової кислоти або ідуронової кислоти), приєднаного до аміноглікану, або аміноцукру (N-ацетилглюкозамін або N-ацетилгалактозамін). Варіації типу моносахаридів та наявність або відсутність модифікації сульфатуванням призводять до різних основних категорій ГАГ, включаючи гіалуронову кислоту, гепарин/гепаран сульфат, хондроїтин сульфат/дерматан сульфат та кератан сульфат. Молекулярна структура кожної з основних категорій наведена нижче.

Гіалуронова кислота

Гіалуронова кислота (ГА) має найпростішу структуру з усіх ГАГ і не потребує додаткового сульфатування функціональних груп в апараті Гольджі, як це робить інші ГАГ. Натомість структура складається з послідовно зв’язаної глюкуронової кислоти та N-залишки ацетилглюкозаміну. [4] Ці моносахаридні будівельні блоки синтезуються в клітинній цитоплазмі і рекрутуються в плазматичну мембрану шляхом дифузії для синтезу НА. [3] Після синтезу в плазматичній мембрані, HA змінюється з клітини у позаклітинний простір.

Гепаран сульфат/гепарин

Гепаран сульфат (HS) і гепарин (Hep) містять повторювані дисахаридні одиниці N-залишки ацетилглюкозаміну та гексуронової кислоти. Залишок гексуронової кислоти глюкуронова кислота спостерігається в гепарансульфаті, тоді як ідуронова кислота присутня в гепарині. Сульфатування різних гідроксильних груп або аміногрупи, присутніх на глюкозаміновій сполуці HS/Hep, визначає її здатність взаємодіяти з різними білками, цитокінами та факторами росту, а в кінцевому рахунку - біоактивну функцію. [1] HS/Hep прив'язаний до ядра білка PG через залишок серину, підключений до тетрасахаридного лінкера, що складається з однієї ксилози, двох галактоз та одного залишку глюкуронової кислоти. [3]

Хондроїтин сульфат/сульфат дерматану

Хондроїтин сульфат (CS) та дерматансульфат (DS) за своїм структурним складом схожі на HS. Їх дисахаридний повтор складається з N-ацетилгалактозамін та гексуронова кислота - ідуронова кислота в CS та глюкуронова кислота у DS. Вони прив’язані до ядра білка PG за допомогою того самого залишку серину та тетрасахаридного лінкера, що і HS. [2] Подібно до HS/Hep, модель сульфатування CS/DS, що відбувається в апараті Гольджі, визначає біологічну активність одержуваної сполуки. Полісахаридні ланцюги CS, пов’язані з білками-носіями, мають кількість повторюваних одиниць від 10 до 200 і знаходяться як на клітинних поверхнях, так і в позаклітинному матриксі. [5]

Кератан сульфат

Кератан сульфат (KS) містить дисахаридний повтор, що складається з галактози та N-ацетилглюкозамін. Структури сульфатування можуть бути присутніми на будь-якій одиниці дисахаридного повтору KS з підвищеною частотою на N-залишок ацетилглюкозаміну. Як вже згадувалося раніше, KS є єдиним сульфатованим GAG, який не пов'язаний з ядром білка PG тетрасахаридною лінкерною сполукою. Натомість у підтипах KS, включаючи KSI, KSII та KSIII, кожен використовує унікальний механізм зв’язку ядра PG білка. Ланцюги KS типу I GAG прив’язані до ядра білка PG складною структурою глікану з використанням амінокислотної ланки аспарагіну. Ланцюги KS типу II переважно містяться в хрящах і використовують N-ацетилгалактозамінова ланка через залишок серину або треоніну. KS тип III найбільш часто відзначається в тканинах мозку і використовує маннозний лінкер до білкового ядра через залишки серину або треоніну. [3]

Патофізіологія

Патофізіологічні процеси, пов’язані з ГАГ, мають дуже широкий діапазон через всюдисущу природу ГАГ в організмі. У цьому розділі буде описано, як GAG беруть участь у патофізіології різних інфекційних процесів, а також групу рідкісних генетичних захворювань, відомих як мукополісахаридози (MPS), пов’язані з метаболізмом GAG.

ГАГ дуже важливі для інфекційних процесів різних вірусних, бактеріальних, грибкових та паразитарних збудників. Механізми, за допомогою яких ці патогени використовують GAG для сприяння вірулентності, варіюються залежно від унікальних GAG, виражених у кожній системі органів. [6] Збудники, які проникають через шкіру, надають багато прикладів того, як GAGs спрямовані на стимулювання шкірної інфекції.

Інтактний шкірний епітелій, мабуть, є найважливішим захистом організму проти інфекції, забезпечуючи фізичний бар’єр, що складається з товстих шарів мертвих кератиноцитів. Коли цей зовнішній шар шкіри порушений, патогени можуть вторгнутися і розмножуватися, викликаючи інфекцію, використовуючи ГАГ. Поліомавірус клітин Меркеля (MCV) - це дволанцюжковий вірус ДНК, який використовує HS і CS на поверхнях шкірних клітин для зв’язування та вторгнення в клітини хазяїна, щоб викликати інфекцію. [6]

Стрептококи групи А (ГАЗ, Streptococcus pyogenes) - це грампозитивні бактерії, які представляють інший механізм, за допомогою якого патогени використовують GAG для сприяння вірулентності. GAS використовує капсулу, що складається з ГАГ HA, щоб уникнути імунного захисту господаря за допомогою молекулярної імітації. Через велику кількість НА, яка вже присутня в дермі та епідермісі, капсула HA з ГАЗ запобігає розпізнаванню та подальшому фагоцитозу лейкоцитами господаря. [7] Приклади інших патогенних мікроорганізмів, які використовують ГАГ для стимулювання шкірної інфекції, включають вірус простого герпесу (ВПГ), Кандида, Золотистий стафілокок, і Лейшманія.[6]

Мукополісахаридози

Мукополісахаридози складають групу рідкісних генетичних захворювань, що характеризуються дефіцитом лізосомних ферментів, необхідних для метаболізму ГАГ. [8] Цей дефіцит призводить до лізосомного накопичення проміжних речовин GAG, що в кінцевому підсумку призводить до клітинної дисфункції та смерті. Мукополісахаридози проявляються зі змінними симптомами в залежності від дисфункціонального ферменту та асоційованої експресії ураженого метаболізму GAG в системах органів.

Початкові етапи діагностики мукополісахаридозів після клінічної підозри включають сечовий аналіз GAG та аналіз ферментів. Підтверджуюче тестування на мукополісахаридоз проводиться за допомогою молекулярної діагностики. Раніше лікування мукополісахаридозів грунтувалося на лікуванні симптомів. Однак як ферментна замісна терапія, так і трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин успішно застосовуються для лікування певних підгруп мукополісахаридозу [9].

Клінічне значення

Як зазначалося раніше, ГАГ відіграють важливу роль у багатьох фізіологічних процесах, що відбуваються в організмі. Клінічне значення кожного класу ГАГ буде підсумовано нижче. Зауважте, що надана інформація є стислою і не призначена для відображення всіх фізіологічних процесів, що стосуються ГАГ.

Гіалуронова кислота

ГК є всюдисущим у тканинах організму і найбільш відомий своєю здатністю залучати молекули води. Високополярна структура HA робить його здатним зв'язуватися у воді в 10000 разів більше, ніж його власна вага. Завдяки цій характеристиці він відіграє ключову роль у змащуванні синовіальних суглобів та процесах загоєння ран. [5] HA також екзогенно застосовується клініцистами для сприяння регенерації тканин та відновлення шкіри і продемонстрував безпеку та ефективність для цієї мети [10]. HA використовується в різних косметичних продуктах і демонструє перспективну ефективність у сприянні стягуванню шкіри, еластичності та покращенню естетичних показників. [11] На додаток до своїх здатностей зв’язувати воду, HA також було показано, що вона бере участь у стимулюванні та пригніченні ангіогенезу і, отже, бере участь у процесі канцерогенезу. [5]

Гепаран сульфат/гепарин

Сульфат гепарану є одним з найбільш добре вивчених ГАГ завдяки своїй численні ролі та потенційному використанню як фармакологічна мішень для лікування раку. Заслуговують на увагу функції гепарансульфату включають організацію позаклітинного матриксу (ECM) та модуляцію сигналізації клітинного фактора росту, діючи як місток між рецепторами та лігандами. У позаклітинному матриксі гепарансульфат взаємодіє з багатьма сполуками, включаючи колаген, ламінін та фібронектин, сприяючи адгезії клітини до клітини та клітини до позаклітинного матриксу. В умовах злоякісної пухлини, такої як меланома, деградація гепарансульфату у позаклітинному матриксі під дією ферменту гепаранази призводить до міграції злоякісних клітин та метастазування. Цей механізм робить гепараназу та гепарансульфат життєздатними фармакологічними мішенями для запобігання метастазуванню раку. [1]

Сульфат гепарану також відіграє ключову роль у сигналізації клітинного фактора росту. Один із прикладів цієї ролі включає взаємодію гепарансульфату з фактором росту фібробластів (FGF) та рецептором фактора росту фібробластів (FGFR). Сульфат гепарану сприяє утворенню комплексів FGF-FGFR, що призводить до каскаду сигналів, що призводить до клітинної проліферації. Ступінь сульфатування гепарансульфату впливає на утворення цих комплексів. Наприклад, проліферація клітин меланоми стимулюється дією високосульфатованого гепарансульфату на FGF. [1]

Гепарин представляє найдавнішу визнану біологічну роль ГАГ для його використання як антикоагулянта. Механізм цієї ролі передбачає його взаємодію з білком антитромбін III (ATIII). Взаємодія гепарину з ATIII викликає конформаційну зміну ATIII, що посилює його здатність функціонувати як інгібітор серинової протеази факторів згортання. Досліджувались різні молекулярні ваги гепарину для виявлення різної клінічної інтенсивності антикоагуляції [5].

Хондроїтин сульфат

Хондроїтин сульфат історично відомий своїм клінічним використанням як препарат, що модифікує захворювання від остеоартриту (DMOAD). Клінічні випробування задокументували його потенціал для полегшення симптоматичного болю, а також структурно-модифікуючу дію при остеоартриті (ОА) на основі рентгенологічних результатів суглобів [12]. Існує безліч механізмів, за допомогою яких хондроїтин сульфат відповідає за ці клінічні ефекти. Больові властивості хондроїтину сульфату в ОА пов’язані з його протизапальними властивостями, які спричинюють ослаблення шляху ядерного фактора-каппа-В (NF-каппа-В), який є надмірно активним при ОА. [13]

Однією з провідних патофізіологічних причин ОА є втрата хондроїтинсульфату із суглобового хряща в суглобах, що призводить до запалення та катаболізму хряща та субхондральної кістки. Структурно-модифікуюча роль хондроїтину сульфату в ОА обумовлена його роллю в стимулюванні вироблення колагену та ПГ типу II як в суглобовому хрящі, так і в синовіальній мембрані. Цей анаболічний ефект хондроїтину сульфату запобігає подальшому пошкодженню тканин та реконструкції синовіальних тканин. [13]

Кератан сульфат

Сульфат кератану добре вивчений з огляду на його функціональну роль як в рогівці, так і в нервовій системі. Рогівка містить найбагатше відоме джерело сульфату кератану в організмі, за яким слідує тканина мозку [14]. Роль сульфату кератану в рогівці включає регулювання відстані фібрил колагену, що є важливим для оптичної чіткості, а також оптимізацію гідратації рогівки під час розвитку на основі її взаємодії з молекулами води. Як і у випадку з іншими ГАГ, ступінь сульфатування кератану сульфату визначає його функціональний статус. Аномальні моделі сульфатування кератанового сульфату внаслідок специфічних генетичних мутацій призводять до збільшення непрозорості рогівки та спричинених порушеннями зору. [14]

Також було показано, що сульфат кератану відіграє важливу регуляторну роль у розвитку нервової тканини. Різні підгрупи сульфату кератану в головному мозку відіграють ключову роль у стимулюванні росту мікрогліальних клітин та сприянні відновленню аксонів після травми. Абакан є прикладом типу кератанового сульфату, який спостерігається в тканині мозку, який служить для блокування нервового прикріплення, що позначає межі нервового росту в мозку, що розвивається. [14]

На закінчення, глікозаміноглікани (ГАГ) мають широко розповсюджені функції в організмі. Вони відіграють вирішальну роль у клітинному процесі передачі сигналів, включаючи регуляцію росту клітин, проліферацію, сприяння адгезії клітин, антикоагуляцію та відновлення ран.