Безалкогольна жирова хвороба печінки

Naveed Sattar

1 Центр досліджень серцево-судинної системи BHF в Глазго, Університет Глазго, Глазго G12 8TA, Великобританія

Юен Форест

2 Відділення гастроентерології, Королівський лазарет Глазго, Глазго, Великобританія

Девід Прейс

1 Центр досліджень серцево-судинної системи BHF в Глазго, Університет Глазго, Глазго G12 8TA, Великобританія

Підсумкові пункти

Безалкогольна жирова хвороба печінки (NAFLD) представляє спектр захворювань печінки з ключовими стадіями, що включають стеатоз печінки (NAFL), стеатогепатит (NASH), фіброз та можливий цироз

NAFLD вражає більше 20% населення у всьому світі та більшість пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу

Ризик прогресуючого захворювання печінки на самій ранній стадії НАЖХП, стеатоз печінки, низький, але пацієнти з НАСГ мають набагато вищий ризик, а стеатоз печінки через НАЖХП також є основним фактором ризику розвитку діабету 2 типу.

Більшість пацієнтів з НАЖХП безсимптомні, і захворювання зазвичай підозрюється на основі підвищених рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) разом з іншими клінічними та біохімічними особливостями, або випадкових знахідок під час УЗД черевної порожнини.

Завдяки повільному прогресуванню НАЖХП, рандомізовані клінічні дослідження не змогли визначити ліки, які остаточно зменшують прогресування до цирозу, але стійке зниження ваги покращує результати тестів на функцію печінки та гістологію печінки, а отже, покращення способу життя залишається ключовим втручанням

Немає переконливих доказів того, що НАЖХП самостійно підвищує серцево-судинний ризик пацієнта, але також немає причин утримувати статини у пацієнтів із НАЖХП, які мають високий серцево-судинний ризик, якщо рівень трансаміназ не перевищує верхню межу норми втричі

Джерела та критерії відбору

Ми шукали відповідні дослідження у Кокранівській базі даних систематичних оглядів, Medline та Embase, з особливим акцентом на систематичних оглядах, рандомізованих контрольованих дослідженнях та мета-аналізі досліджень. Пошукові терміни включали „неалкогольну жирову хворобу печінки” та „неалкогольний стеатогепатит”. Дослідження обмежувались дослідженнями для дорослих та писались англійською мовою.

Хто отримує NAFLD?

Коли слід підозрювати НАЖХП та як діагностується?

Поширені форми представлення НАЖХП

Випадок 1 (графа 1) показує одну із найпоширеніших презентацій НАЖХП, в якій перевіряли тести функції печінки. Незважаючи на те, що часто існує певна невизначеність щодо прийому алкоголю, у цього пацієнта характерний рівень підвищеного рівня АЛТ з рівнем АСТ менше, ніж показники АЛТ, а також інші характеристики, пов'язані з інсулінорезистентністю або вищим ризиком діабету 2 типу - а саме, високий індекс маси тіла, високий рівень тригліцеридів, низький рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності та високий або високий нормальний рівень HbA1c - настійно припускає наявність НАЖХП, зокрема стеатозу печінки. Питання про те, чи потрібна УЗД печінки для підтвердження підозри, обговорюється нижче.

Графа 1 Типовий сценарій для виявленого НАЖХП

Випадок 1

Пан А бачиться на скринінгу серцево-судинних ризиків:

Вік 43, індекс маси тіла 31 кг/м 2, 14 одиниць алкоголю на тиждень

Холестерин 6,2 ммоль/л, тригліцериди 3,5 ммоль/л, холестерин ліпопротеїнів високої щільності 0,9 ммоль/л

ALT 62 U/L, AST 38 U/L (норма 14) Додаткові підтверджуючі докази наявності НАЖХП у цього пацієнта включають відповідні виявлення гіпертригліцеридемії разом із сімейною історією діабету 2 типу, хоча офіційного тестування на глікемію не проводили у цього пацієнта, хоча він і страждав від надмірної ваги, він не страждав ожирінням.

Графа 2 Типовий сценарій підозри на НАЖХП

Випадок 2

Місіс Б направляється на УЗД черевної порожнини через дискомфорт у животі:

Вік 56 років, індекс маси тіла 28 кг/м 2, алкоголь відсутній

Результати УЗД: підвищена ехогенність печінки у відповідності з жировою печінкою

Сімейний анамнез діабету 2 типу

ALT 38 U/L, AST 25 U/L

Холестерин 5,2 ммоль/л, тригліцериди 4,1 ммоль/л, холестерин ліпопротеїнів високої щільності 1,2 ммоль/л

Жодне тестування на глікемію не проводилось

АЛТ = аланінамінотрансфераза; AST = аспартатамінотрансфераза.

Як НАФЛД відрізняється від алкогольної хвороби печінки?

Стеатоз печінки через надлишок алкоголю часто асоціюється із співвідношенням AST: ALT> 1,5, на відміну від неалкогольної жирової хвороби печінки. Надлишок алкоголю також часто призводить до збільшення холестерину ліпопротеїдів високої щільності разом з рівнем тригліцеридів, який може коливатися від нормального до значно підвищеного, навіть у того самого пацієнта, залежно від строку забору крові щодо прийому алкоголю. Така закономірність біохімії менш відповідає резистентності до інсуліну та НАЖХП. Деякі інші ознаки можуть допомогти відрізнити одне від іншого (таблиця (таблиця).). У людей може бути змішана біохімія, а також ожиріння та фактори ризику, пов’язані з алкоголем.

Типові ознаки неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) та алкогольної хвороби печінки

ХарактеристикаNAFLDAАлкогольна хвороба печінки

Вага тіла	Збільшена	Змінна
Глюкоза в плазмі натще або HbA1c	Збільшена	Звичайний
Повідомляється про щоденне споживання алкоголю	20 г для жінок,> 30 г для чоловіків
ALT	Підвищений або нормальний	Підвищений або нормальний
AST	Звичайний	Збільшена
AST: Співвідношення ALT	0,8 при більш запущеному захворюванні)	> 1,5
GGT	Підвищений або нормальний	Значно збільшився
Тригліцериди	Збільшена	Змінна, може бути значно збільшена
ЛПВЩ холестерин	Низький	Збільшена
Середній корпускулярний об’єм	Звичайний	Збільшена

АЛТ = аланінамінотрансфераза; AST = аспартатамінотрансфераза; GGT = γ глутамілтрансфераза; ЛПВЩ = ліпопротеїни високої щільності.

Як слід керувати підозрою або підтвердженням НАЖХП?

Кілька пунктів вимагають врахування при виборі способу лікування пацієнтів з НАЖХП (рисунок (рисунок):

Запропонований алгоритм діагностики та первинного лікування підозри або підтвердженої неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) у первинній медичній допомозі. АЛТ = аланінамінотрансфераза; LFT = тести функції печінки; AST = аспартатамінотрансфераза. * Деякі біохімічні лабораторії вимірюють лише одну з трансаміназ, і в таких випадках потрібно буде вимагати як тестів на АЛТ, так і на АСТ у відповідних пацієнтів.

Залежно від того, як вперше підозрюють НАФЛД, незалежно від того, базуються вони на аномальних рівнях трансаміназ (з рівнем АСТ менше, ніж у АЛАТ) або випадкових результатах ультразвукового дослідження, додаткові докази часто корисні. Детальна інформація про попередні ліпідні профілі, діабет 2 типу у пацієнтів та їх сімей, минулі результати щодо глюкози або HbA1c натще, споживання алкоголю та поточна вага надають додаткову інформацію, яка допомагає в діагностиці НАЖХП. Якщо такої інформації немає, або коли за останні роки не проводили ліпідних профілів або скринінгових тестів на діабет 2 типу, слід отримати цю історію хвороби та провести необхідні аналізи крові. Пацієнту слід надати поради щодо способу життя, щоб допомогти стійкій втраті ваги та зменшити споживання алкоголю.

Повторне тестування функції печінки через 3-6 місяців у пацієнтів з НАЖХП на ультразвуковому дослідженні дає пацієнтам час на зміну способу життя, після чого їх може переглянути лікар. Подібні або поліпшені результати (зниження рівня АЛТ або інших метаболічних параметрів, таких як маса тіла, тригліцериди, HbA1c) повинні сприяти постійному вдосконаленню способу життя, тоді як до погіршення результатів можна підходити, як описано нижче. Скринінг на діабет 2 типу є особливо важливим з огляду на тісний взаємозв'язок між НАЖХП та дисглікемією, оскільки він надає можливість не тільки потенційно ідентифікувати недіагностований діабет 2 типу 15, але також визначити осіб із підвищеним ризиком, як це визначено в останніх рекомендаціях Національного інституту для досконалості здоров’я та догляду. 16 Стеатоз печінки внаслідок НАЖХП є фактором ризику як для діабету 2 типу, так і для НАСГ, і його виникнення повинно стати основним стимулом для поліпшення способу життя.

Там, де результати тесту на функцію печінки піднімаються м'яко або помірно (трансамінази 50-150 ОД/л (в 1-3 рази перевищують верхню межу норми) з рівнем АСТ нижче рівня АЛТ) та наявна інформація (на основі маси тіла, ліпідів, HbA1c або глюкоза, сімейний анамнез діабету 2 типу, прийом алкоголю) пропонує НАЖХП; пацієнтів також слід попросити повернутися до повторних тестів на функцію печінки через 2-3 місяці, порадивши зменшити споживання алкоголю або бажано припинити його та продовжуйте вдосконалювати спосіб життя, щоб стійко зменшити вагу. Помітне збільшення рівня трансаміназ (> 150 ОД/л (> у 3 рази вище верхньої межі норми) з рівнем АСТ менше рівня АЛТ) або додаткове збільшення лужної фосфатази (АЛФ) повинно посилити усвідомлення можливості інших причин та потенціал прогресуючого захворювання печінки через НАЖХП або іншу причину. Цих пацієнтів слід знову відвідати протягом декількох тижнів для повторного тестування та розгляду направлення спеціалістів.

Опубліковані рекомендації щодо лікування ненормальних рівнів трансаміназ існують, і цей огляд не має на меті бути вичерпним керівництвом для вивчення всіх результатів тестів на порушення функції печінки. На підставі наявної клінічної інформації важливо враховувати інші захворювання печінки, які піддаються лікуванню або можуть мати важливі наслідки для сімейного скринінгу, такі як хронічний вірусний гепатит, аутоімунні захворювання печінки, гемохроматоз або пошкодження печінки, спричинені лікарськими засобами. Зі зростанням поширеності ожиріння неминуче будуть присутні інші захворювання печінки серед тих, хто має фактори ризику НАЖХП. Це клінічне перекриття іноді ускладнюється наявністю в НАЖХП рівнів феритину та імуноглобуліну (переважно IgA) від легкого до помірно підвищеного, що може відображатися на стадії ураження печінки при НАЖХП без ознак первинного перевантаження заліза або аутоімунного захворювання. 17 18 Співіснуючий стеатоз печінки сам по собі є фактором прогресування інших первинних захворювань печінки.

Хоча лише у кількох пацієнтів з патологічними результатами тесту на функцію печінки будуть серйозні захворювання печінки, що вимагають негайного лікування, дослідження показали, що більшість аномальних результатів залишаються такими при повторному тестуванні. Тому, коли вони вперше виявлені, можна запланувати відповідне дослідження та лікування. 19

Чи потрібна ультрасонографія, якщо існує підозра на НАЖХП?

У більшості пацієнтів з незначно аномальними рівнями трансаміназ плюс суперечливий біохімічний профіль та фактор ризику, що відповідає стеатозу печінки через НАЖХП, багато клініцистів проводять діагностику за допомогою ультрасонографії печінки. Прихильники пропонують низький поріг для ультразвукового сканування для обстеження пацієнтів із підозрою на НАЖХП. 20 Однак ультрасонографія має кілька помітних обмежень: мінливість між сонографами; технічні труднощі надійного та відтворюваного сканування пацієнтів із ожирінням; неможливість відрізнити NASH, який набагато частіше прогресує до запущеного захворювання печінки, від простого стеатозу; відсутність узгодженої системи оцінювання; величезна кількість пацієнтів, які потенційно потребують ультрасонографії, яка переповнить місцеві служби; та відсутність додаткових можливостей лікування на основі результату сканування. 21 22 На наш погляд, додаткова перевага регулярного звернення до УЗД печінки для діагностики НАЖХП у пацієнтів із сугестивними фенотиповими та біохімічними особливостями та відсутністю інших захворювань печінки або більш запущених захворювань печінки, тому не підтверджена та викликає великі сумніви.

Втрата ваги та покращення способу життя - ключова мета НАЖХП

Чи вказує НАЖХП на те, що пацієнти мають підвищений серцево-судинний ризик?

Безперечно, НАЖХП часто супроводжується класичними серцево-судинними факторами ризику, включаючи, але не обмежуючись цим, діабет 2 типу та низький рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності. Це зумовило безліч спостережних досліджень, що пов'язують маркери НАЖХП (включаючи АЛТ та ГГТ, жирову печінку на ультрасонографії, стеатоз на гістології печінки) із судинними маркерами серцево-судинної системи та результатами серцево-судинної системи. 27 Хоча деякі дослідження виявили зв'язок між цими сурогатами НАЖХП та серцево-судинним ризиком, багато з них були обмежені неадекватною адаптацією до встановлених факторів серцево-судинного ризику. 28 Найважливіше, щоб НАФЛД розглядався як справді важливий та незалежний фактор ризику, йому доведеться показати клінічно значущі покращення у прогнозуванні серцево-судинного ризику, додавши його до калькуляторів, які вже включають ці встановлені фактори ризику. 29 Ще немає таких доказів. Важливо, що запропонований нами підхід для оцінки ймовірності НАЖХП забезпечує значну частину інформації, необхідної для розрахунку серцево-судинного ризику за допомогою встановлених калькуляторів ризику. Отже, сучасні дані свідчать про те, що серцево-судинний ризик слід розраховувати, використовуючи звичайні доступні інструменти, не враховуючи наявність або відсутність НАЖХП.

Що робити, якщо пацієнти вже використовують статини або потребують статину на основі серцево-судинного ризику?

На практиці пацієнтів з особливостями НАЖХП, у яких виключено інші важкі захворювання печінки і у яких співвідношення AST: ALT збільшується до> 0,8 внаслідок підвищення рівня AST, слід розглядати як ризик прогресуючого захворювання печінки та направляти на подальше оцінка. Крім того, ми пропонуємо, щоб пацієнти з рівнем АЛТ або АСТ більше, ніж утричі перевищували верхню межу норми або з ненормальним рівнем АЛП, повинні розглядатися для направлення до спеціаліста. Розвиток інших клінічних або лабораторних ознак запущеного захворювання печінки або портальної гіпертензії, таких як поява павуків або незрозуміла тромбоцитопенія, вимагало б направлення фахівця.

УЗД печінки та оцінка тяжкості НАЖХП з використанням більш конкретного оцінювання ступеня тяжкості, серологічної оцінки фіброзу або вимірювання ригідності печінки (перехідна еластографія або візуалізація сили акустичного випромінювання) можуть проводитися в умовах вторинної медичної допомоги. Для уточнення тяжкості основного захворювання печінки може знадобитися біопсія печінки, але навіть це «остаточне» дослідження має значну мінливість. 34 Визнання пацієнтів з більш запущеними захворюваннями печінки або з ризиком прогресуючого ураження печінки дозволяє проводити відповідний моніторинг; зокрема пацієнти з цирозом можуть бути включені в програми спостереження за гепатоцелюлярною карциномою та наявністю варикозних розширень стравоходу.

Поради неспеціалістам

У пацієнтів із підвищеним рівнем аланінамінотрансферази (ALT) або γ глутамілтрансферази (GGT) або із стеатозом печінки, який відзначається на УЗД, слід запідозрити безалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХП) у пацієнтів з факторами ризику (збільшення маси тіла, підвищення глюкози натще або HbA1c, помірно підвищені тригліцериди, холестерин ліпопротеїдів низької щільності та співвідношення AST: ALT 0,8 через збільшення рівня AST

Додаткові освітні ресурси

Ресурси для медичних працівників

Британське товариство гастроентерології (www.bsg.org.uk/clinical/commissioning-report/nash-and-non-alcoholic-fatty-liver-disease.html) - джерело інформації для клініцистів про попередній досвід, сучасну практику та рекомендовані практика НАФЛД у Великобританії

Американська асоціація з вивчення захворювань печінки, Американський коледж гастроентерології та Американська гастроентерологічна асоціація (http://gi.org/clinical-guidelines/clinical-guidelines-sortable-list/)— вичерпна американська настанова з усіх аспектів НАФЛД

Ресурси для пацієнтів

Національна служба охорони здоров’я (www.nhs.uk/conditions/fatty-liver-disease/pages/introduction.aspx)— всебічне джерело інформації для пацієнтів про НАЖХП, її стадії та розумні модифікації способу життя

Американський коледж гастроентерології (http://patients.gi.org/topics/fatty-liver-disease-nafld/) - джерело інформації про пацієнтів про причини, фактори ризику, розслідування та лікування НАЖХП.

Усі веб-сайти мають вільний доступ і не вимагають реєстрації

Питання для подальших досліджень

Чи існують неінвазивні сурогати для прогресування передової хвороби печінки (фіброз, цироз), які можуть бути надійно застосовані в майбутніх випробуваннях при неалкогольній жировій хворобі печінки (НАЖХП)?

Які прості алгоритми можна розробити, що ефективно передбачати наявність або прогресування прогресуючої хвороби печінки?

Чи є НАЖХП незалежним предиктором серцево-судинних захворювань після повного врахування встановлених факторів ризику?

Примітки

Конкуруючі інтереси: Ми прочитали та зрозуміли політику групи BMJ щодо декларування інтересів та заявляємо такі інтереси: жодної.

Походження та експертна оцінка: Не введено в експлуатацію; зовнішня експертна оцінка.