Альбутерол допомагає вправам на опір, зменшуючи втрати сили розгиначів щиколотки, спричинені розвантаженням

Анотація

розвантаження, внаслідок чого все або частина тіла утримується від нормальної вагової або амбулаторної діяльності, спричиняє втрату м'язової маси та втрат сили (космічні польоти, постільний режим тощо). Серед м'язів, на які найбільше негативно впливає розвантаження, є розгиначі гомілковостопного суглоба (АЕ), які, як правило, надають силу під час несучих та амбулаторних заходів (23). Ілюструючи шкідливі наслідки розвантаження, втрати міцності після космічної подорожі, що перевищують 10% від значень перед польотом, вважаються оперативно значущими і можуть поставити під загрозу здатність члена екіпажу здійснювати аварійний вихід (1). Втрати маси та сили АЕ людини (рис. 1) змінюються залежно від тривалості розвантаження, причому більш тривалі періоди викликають дефіцит, що значно перевищує 10% від значень перед польотом. Таким чином, зменшення дефіциту ЕЕ необхідне для збереження маси та сили в польоті та підготовки до польового відновлення вагової та амбулаторної діяльності.

Рис. 1.Втрати маси та міцності розгинача щиколотки при розвантаженні. Цифри в дужках - це посилальні номери.

Індуковані розвантаженням втрати виникають внаслідок відсутності механічного навантаження. Таким чином, діяльність, яка механічно навантажує АЕ під час розвантаження, може найкраще зберегти масу та міцність (23). Аеробні вправи, що застосовуються під час космічних подорожей, мінімально знижують м’язову масу та втрати сили (51). Однак вправи на опір (REX), форма фізичної активності, яка пропонує більш інтенсивний та специфічний стимул механічного навантаження, зберігає масу та силу АЕ у людини під час короткочасного (14–21 дня) розвантаження проти контролю без розвантаження (CTRL) (3, 6, 46). Однак REX як єдиний контрзахід протягом тривалих періодів розвантаження (32, 33, 51), які зазначають набагато більші втрати, може виявитись не таким ефективним (23, 44). Таким чином, ширший підхід, крім механічного навантаження, який також включає фармакологічні агенти, може найкращим чином зменшити втрати маси та міцності, спричинені розвантаженням (23, 44). Одним з таких кандидатів є β2-агоніст альбутерол.

β2-агоністи збільшують м’язову масу та силу на моделях тварин, що несуть вагу та розвантажують (28). Однак β2-агоніст кленбутерол також спричиняє шкідливі побічні ефекти у тварин, коли його дають у кількості, значно більшій, ніж порівнянні дози для людей, з такими змінами, яким передують несприятливі порушення артеріального тиску та серцевого ритму (17, 28, 47). Проте фізіологічне (10 мкг · кг -1 добу -1) дозування кленбутеролу у старіючих щурів не покращило м'язову масу та силу (15). Триразове пероральне призначення альбутеролу (сальбутамолу) (16 мг/добу), максимальна затверджена пероральна терапевтична доза, затверджена Адміністрацією з харчових продуктів та медикаментів, спричинило помірний приріст сили у сидячих людей (39). Проте однакова доза у амбулаторних людей викликала більший приріст сили при одночасній програмі REX без побічних побічних ефектів у порівнянні з пацієнтами, які отримували лікування REX-плацебо (13, 14). Хоча багатообіцяючим, можливо, навіть більший відносний виграш відбудеться у ненавантажених моделях, які відзначають підвищену щільність β-рецепторів та чуйність (19). Однак величина втрат маси та міцності АЕ, спричинених тривалим розвантаженням (32, 33, 51), перевищує виграші, отримані лише β2-агоністами (38, 39). Окрім того, оскільки він не забезпечує стимулу механічного навантаження, альбутерол як єдиний контрзахід не дає надії зменшити втрати маси та міцності АЕ.

Попередні дослідження кількісно визначали втрати маси та міцності AE, спричинені розвантаженням, та переваги одночасного REX для зменшення таких змін під час короткочасного розвантаження. У цьому дослідженні вивчається, чи надає альбутерол адитивний ефект, крім того, що спостерігається лише при застосуванні REX, на зменшення маси АЕ та втрати сили протягом 40 днів розвантаження у здорових людей. У цьому дослідженні також розглядається, чи викликає альбутерол шкідливий пульс та зміни артеріального тиску. Ми припускаємо, що протягом 40 днів розвантаження лікування РЕКС-альбутеролом зменшить вивантажену масу гомілки та втрати сили більшою мірою, ніж призначення РЕКС-плацебо або КТРЛ, не викликаючи несприятливих змін артеріального тиску в спокої та пульсу.

Здорові нетреновані суб'єкти (n = 48; 26 чоловіків, 22 жінки) надали медичну документацію та повідомили про це письмову згоду. Місцеві комітети з питань людини затвердили всі процедури. Суб'єкти протікали безсимптомно з приводу астми, серцево-судинних захворювань, гіпертонії, гіпертиреозу, ферментативних дефіцитів глюкозо-3-фосфату, гіперчутливості до симпатоміметичних амінів, тахікардії, цукрового діабету та судомних розладів. Крім того, випробовувані не приймали інгібітори моноаміноксидази або сполуки на основі ефедрину і не мали пошкоджень опорно-рухового апарату. За подвійним сліпим протоколом пацієнтів рандомізували на лікування альбутеролом або плацебо-капсулами без кросоверу. Третя група служила вивантаженими суб'єктами CTRL. Під час участі жінки-суб'єкти приймали оральні контрацептиви, щоб зменшити природні коливання сили, щоб мінімізувати їх вплив на результати дослідження (45).

Одностороння підвіска кінцівки.

Щоб стимулювати втрати маси та сили, спричинені розвантаженням, всі суб'єкти виконували 40 безперервних днів односторонньої підвіски кінцівок (ULLS), завдяки чому їх ліва нога утримувалася від нормальної вагової та амбулаторної активності. ULLS виконували за допомогою 5-сантиметрової гумової підошви, прикріпленої до нижньої частини правого взуття кожного суб’єкта, та пари милиць, щоб ліва гомілка утримувалася від дії чи тягових зусиль (1, 46). Відповідність ULLS перевіряли щодня і вважали, що воно підтримується, якщо нерозвантажене теля було на 1-2 ° C прохолодніше та на 1-2 см більше в обсязі порівняно з ваговим литком (1, 46).

Тренінг REX.

Перед тренуваннями суб'єктів REX-альбутерол та REX-плацебо перевіряли на відповідність ULLS, а потім вимірювали частоту серцевих скорочень у спокої та кров'яний тиск у правій променевій та плечовій артеріях відповідно. Потім випробовуваних зважували та проводили двосторонню 5-хвилинну розминку стаціонарного велосипеда при 70 об/хв проти 9,81 Н опору. Повторення виконувались на пристрої на основі інерції з повністю витягнутим лівим коліном, щоб задіяти АЕ у повному обсязі рухів суб’єкта. Два маховики, з’єднані віссю, прикріплені до ніжки через шнур для забезпечення інерційного опору. Застосовуючи сили скорочення АЕ, випробовувані розпочали повторення сидячого литкового преса. Кінетична енергія, передана маховику під час скорочення м’язів, зворотно рухала стопи. Потім AE докладав сили, що подовжують м’язи, щоб уповільнити зворотний рух стоп. Таким чином, AE забезпечував як скорочення, так і подовження сил за повторення. Всі суб'єкти REX-альбутерол та REX-плацебо, які завершували проект, були на 100% сумісними з навчанням.

Дозування капсули.

Рандомізоване подвійне сліпе призначення без перехрещення використовувалось для оцінки того, чи мав альбутерол адитивний ефект, за винятком того, що показаний лише при використанні REX, на зменшення маси АЕ та втрати сили. Суб'єкти у двох із трьох груп отримували або дозування альбутеролом, або плацебо (лактоза) і приймали до чотирьох капсул щодня, по одній з них під час їжі або перекусу протягом дня. Завдяки подвійному сліпому призначенню, суб’єкти REX-альбутерол та REX-плацебо отримали наступний протокол розбиття для зменшення можливих побічних ефектів: 1) розвантажувальні дні 1 і 2: 1 капсула/день; 2) розвантажувальні дні 3 і 4: 2 капсули/добу; 3) розвантажувальні дні 5 і 6: 3 капсули/день.

Від дні 7 до 40, Суб'єкти REX-альбутерол та REX-плацебо приймали чотири капсули на день. Для суб'єктів REX-альбутеролу це дорівнювало 16 мг/добу, максимально дозволеної пероральної терапевтичної дози, прийнятої Управлінням з контролю за продуктами та ліками. Під час кожного тренування суб’єктам REX-альбутерол та REX-плацебо було нагадувано споживати чотири капсули щодня, а ті, хто завершив проект, повідомляли про 100% відповідність.

Піддослідні CTRL.

Суб'єкти CTRL виконували 40-денний протокол ULLS, але не брали участі в процедурах (REX, дозування капсул), пов'язаних з іншими груповими призначеннями. Суб'єкти CTRL розглядались як ті, хто використовував ту саму модель у попередніх дослідженнях (1, 46). Піддослідні CTRL виконували всі процедури тестування, як і добровольці інших груп.

Тестові заняття.

Нерозвантажене тестування гомілки відбулося в днів 0, 20, і 40, який розпочався з перевірки суб'єктів на відповідність ULLS (1, 46). Подібно до тренувань REX, сеанси тестів вимірювали масу тіла, пульс у спокої та артеріальний тиск. Потім розвантажену площу поперечного перерізу литок (CSA) досліджували за допомогою встановлених антропометричних методів, що забезпечують достовірну оцінку змін м’язової маси з часом (41). За сеанс тестування та обстежуваного, невивантажену окружність литок вимірювали на половині шляху між головкою малогомілкової кістки та латеральною кісткою тканинною рулеткою. Потім проводили чотири вимірювання шкірних складок теляти на 90 ° один від одного в районі окружності. Потім чотири вимірювання усереднювали, а потім віднімали від радіуса місця окружності для корекції підшкірного жиру. Потім скориговане значення радіуса використовували для оцінки CSA. Головний дослідник, використовуючи одне і те ж обладнання за один сеанс тестування, проводив усі вимірювання та розрахунки CSA. За тестовий сеанс та обстеження оцінки CSA тестового повторного тестування нерозвантаженого теляти відхилялися

де J - інерція обертання, а ω - кутова швидкість.

Рис.2.Форма сигналу з повторення сидячого литкового преса, виконаного на інерційному пристрої.

Статистика.

Середні відмінності ваги тіла, серцево-судинної системи, оціненого показника CSA для телят та AE по силі порівнювали із змішаним факторіальним аналізом коваріації з 3 × 3 повторними вимірами день 0 значення як коваріантні та планові ортогональні контрасти з 0,05 альфа. Заплановані ортогональні контрасти використовувались на підставі попередньої роботи, яка показала, що β2-агоністи постійно призводять до більшої приросту м’язової маси та сили, ніж дозування плацебо (2, 13, 14, 28, 29). Значущі залежні змінні досліджували за допомогою чесно значущого тесту різниці Тукі, щоб визначити джерело взаємодії.

Витирання було результатом ULLS, за допомогою якого суб'єкти виконували щоденні дії на милицях. Неправильно оцінюючи вимоги ULLS, суб’єкти, які кинули навчання, зробили це протягом 48 годин з моменту початку проекту. Анекдотичні докази, надані суб’єктами, які виконують проект, стверджують, що для звикання до ULLS потрібно ∼5 днів. У деяких суб'єктів з кожної групи мали місце незначні перехідні тремтіння рук, що свідчить про те, що амбулація на милицях ставила надмірні вимоги до рук учасників, проте тремтіння не було проблематичним для роботи ULLS. Затримка викликала лише 15 альбутеролу (8 чоловіків, 7 жінок), 10 плацебо (6 чоловіків, 4 жінки) та 10 пацієнтів CTRL (6 чоловіків, 3 жінки) для завершення дослідження. Аналіз потужності показує, що завдяки великим розмірам ефектів при розвантаженні (1, 32, 33), REX (6, 46) та β2-агоністах (17, 28, 29), даний зразок перевищує мінімальну кількість, необхідну для статистичних обчислень (27). Дані відповідали аналізу припущень про коваріацію (нормальність, однорідність дисперсії, незалежність вибірки). Лише суб’єкти, які завершили дослідження, аналізували свої дані. Вік пацієнтів (середнє значення ± SE, REX-альбутерол: 22,5 ± 3,1; REX-плацебо: 22,6 ± 2,0; CTRL: 25,9 ± 6,4 року), маса тіла та серцево-судинні дані (таблиця 1) показують незначні відмінності.

Таблиця 1. Дані маси тіла, серцево-судинної системи та розвантажених даних тесту CSA

Значення є середніми ± SE. REX, вправа на опір; CTRL, контроль; CSA, площа перерізу.

* Значно (P

Таблиця 2. Нерозвантажені дані про силу розгиначів щиколотки

Значення є середніми ± SE. PAV, пікова кутова швидкість; CTW, концентрична загальна робота; CAP, середня концентрична потужність; ETW, ексцентрична загальна робота; EAP, ексцентрична середня потужність.

* Значно (P † Значно (P ‡ Значно (P § Значно (P Випуск 2+ для більшого формування перехресного мосту (11, 12). Однак це, можливо, мало додало до поточних результатів, оскільки внутрішньом'язовому транспортуванню Са 2+ заважає розвантаження (18). Потенційний механізм, завдяки якому REX-альбутерол викликав посилення ETW та EAP під час розвантаження, полягає у покращенні чутливості до скорочувального білка до Ca 2+ .

М'язи демонструють знижену чутливість до Ca 2+ при розвантаженні (7, 49). β2-агоністи мають різний вплив на чутливість Ca 2+, що може бути результатом тривалості лікування (36, 43). β2-агоністи, що отримували мишей протягом 15 тижнів, знижували чутливість Ca 2+ у волокнах підошви та розгиначів пальців, що швидко смикаються (36). Однак щури, яким давали β2-агоністи протягом 15 днів, мали протилежний вплив на швидко- та повільно-смикаючі волокна підошви, з більшим зусиллям, що спостерігається у м’язах, що несуть вагу та розвантажуються (43). β2-агоністи посилювали спорідненість волокон до Ca 2+, вимагаючи меншої кількості Ca 2+, щоб викликати певний вихід сили порівняно з необробленою мускулатурою (43). Цей ефект був більшим у розвантажених м'язах і, можливо, був результатом фосфорилювання скорочувальних білків (43, 48). Підвищена спорідненість м’язових волокон до Ca 2+ від прийому альбутеролу, можливо, компенсувала зниження транспорту Ca 2+ (18) та чутливості (7, 49), щоб мати адитивний ефект у поєднанні з REX на результати ETW та EAP.

Зниження м’язової втоми - ще один механізм, який, можливо, збільшив прирост ETW та EAP. Фізіологічний (10 мкг · кг -1-1 день на -1) рівень кленбутеролу у зрілих щурів протягом 21 дня суспензії задніх кінцівок зменшив втому повільних волокон на 30% і знизив час пікового смикання та напіврелаксації для запобігання швидшим зрушенням м’язових волокон з розвантаженням (16). Таким чином, нинішні ексцентричні вигоди могли б отримати вигоду від зменшення втоми, яку надає альбутерол. Втома, швидше за все, була більшим фактором результатів ETW та EAP, ніж для PAV, більш миттєвого показника міцності, щоб частково пояснити, чому зміни останньої змінної були незначними. Таким чином, ексцентричний виграш від REX-альбутеролу може бути зумовлений двома (покращення спорідненості до скорочувального білка до Ca 2+, зниження втоми м’язових волокон) або більшою кількістю механізмів, які неможливо підтвердити з цього дослідження.

Відсутність побічних ефектів при застосуванні перорального альбутеролу може бути наслідком його швидкого сульфатування та низької системної доступності, оскільки низькі рівні препарату в плазмі крові трапляються, незважаючи на швидке поглинання сироватки крові (34). Ще однією можливою причиною відсутності побічних ефектів цього дослідження є хронічний пероральний альбутерол із контрольованим вивільненням (4 мг, 4 рази на день), рівні рівноважного стану в плазмі крові день 3 дозування (42). Таблиця 1 показує, що лікування REX-альбутеролом не спричиняло значних змін частоти серцевих скорочень та артеріального тиску для вирішення поточної гіпотези дослідження. Посилення ETW та EAP припускають, що міцність AE може зберігатися протягом періодів розвантаження понад 40 днів завдяки призначенню REX-альбутеролу. Необхідно продовжити дослідження, що визначає механізми, що відповідають за збільшення міцності, спричинене розвантаженням, а також безпеку введення REX-альбутеролу в інших моделях.

Фінансування проекту було надано Консорціумом космічних грантів штату Невада та Монтана.