Адаптація вазомоторної функції коронарних артеріол людини до одночасної присутності ожиріння та гіпертонії

Від Інституту кардіології (T.F., N.E., T.S., I.E., Z.B.), Університет Дебрецена, Угорщина; 2-й відділ медицини та Центр кардіології (E.J., T.F.), Сегедський університет, Угорщина; та відділення фізіології (A.K., Z.B.), Нью-Йоркський медичний коледж, Вальхалла, штат Нью-Йорк.

Ви переглядаєте останню версію цієї статті. Попередні версії:

Анотація

Цілі - Ми припустили, що одночасна наявність ожиріння та гіпертонії активізує адаптаційні судинні механізми, що впливають на розширення коронарних артеріол людини.

Методи та результати - Індуковані агоністами дилатації оцінювали в ізольованих коронарних артеріолах під тиском у пацієнтів (n = 38), які перенесли серцеву операцію. Серед нормотензивів ми виявили, що розширення брадикініну (BK) та донора NO, нітропрусиду натрію (SNP) було знижене у осіб із ожирінням (BK, 10 −7 моль/л, худість: 90 ± 4%, ожиріння: 64 ± 7 %; SNP, 10-6 моль/л, худий: 89 ± 7%, ожиріння: 76 ± 5%). Однак серед гіпертоніків, як BK-, так і SNP-індуковані дилатації значно посилювались у пацієнтів із ожирінням у порівнянні з худими особами (BK, худий: 71 ± 7%, ожирілий: 85 ± 3%; SNP, худий: 60 ± 6%, ожиріння: 83 ± 2%). Відповідно, у пацієнтів з гіпертонічною хворобою, але не у пацієнтів з нормотензивною терапією була виявлена позитивна кореляція між індексом маси тіла (ІМТ) та індукованою БК (P= 0,036, р= 0,46), а також викликаний SNP (P= 0,031, р= 0,44) коронарні дилатації. Більше того, у додаткових 55 пацієнтів з гіпертонічною хворобою оцінювали розширення плечової артерії, зумовлене потоком (ящур) та нітрогліцерином (NTG). У осіб з гіпертонією, що страждають ожирінням, розширення, спричинені ящуром та NTG, були більшими (ящур: 6,2 ± 0,7%, NTG: 17,2 ± 0,9%), ніж у худих пацієнтів з гіпертонічною хворобою (ящур: 3,7 ± 0,6%, NTG: 13,6 ± 1,1%) . Відповідно, індуковані ящуром та NTG дилатації позитивно корелювали з ІМТ (P= 0,020, р= 0,31 і P= 0,033, р= 0,29 відповідно).

Висновки - Ці результати першими припускають, що ожиріння може призвести до активації адаптивних судинних механізмів для посилення дилататорної функції коронарних та периферичних артеріальних судин у пацієнтів з гіпертонічною хворобою.

Це дослідження показує посилення розширення коронарних артеріол та плечових артерій у пацієнтів із гіпертонічною хворобою із ожирінням, що передбачає важливу функціональну адаптацію, таку як підвищена чутливість до NO коронарних та периферичних артеріальних судин, до одночасної ожиріння та гіпертонії.

Супутнє ожиріння при інших захворюваннях, таких як гіпертонія, дуже поширене серед західних груп населення. 1,2 І ожиріння, і гіпертонія вважаються незалежними провісниками ішемічної хвороби серця (ІХС). 3,4 Попередні дослідження продемонстрували, що вазомоторна дисфункція коронарних судин є однією з ранніх змін, пов'язаних із ІХС. 5,6 При гіпертонії ранній розвиток вазомоторної дисфункції, схоже, був встановлений дослідженнями на експериментальних судинах тварин 7–10 та на людях, 11,12, які - на ранній фазі - характеризуються насамперед зменшенням розширення коронарних та периферичних артеріальних судин. . Нещодавно було показано, що діти з ожирінням вже мають порушення розслаблення плечової артерії до гіперемічного потоку (опосередкована потоком дилатація [Ящур]) 13,14; і оскільки інші дослідження 15,16 продемонстрували тісний зв'язок між коронарною вазомоторною функцією та ящуром плечової артерії, припускали, що ожиріння може також негативно впливати на коронарні дилатації.

Методи

Пацієнти

Усі протоколи були схвалені Етичним комітетом при Університеті Дебрецена, Медичним та медико-санітарним центром. Всім пацієнтам була надана письмова інформація про експериментальні втручання та експериментальне використання зразків людини. Оцінку коронарних артеріолярних відповідей проводили у пацієнтів (n = 38, таблиця 1), які перенесли серцеву операцію. Оцінку релаксації плечової артерії проводили в окремій групі пацієнтів із задокументованою гіпертензією (n = 55, табл. 2), яких завербували на місцевому рівні.

Таблиця 1. Пацієнти, яким була зроблена кардіохірургічна операція

Таблиця 2. Демографія пацієнтів, які пройшли УЗД плечової артерії

Виділення коронарних артеріол людини та експериментальні протоколи

Оцінка релаксації плечової артерії до гіперемічного потоку (опосередкована потоком дилатація) та до нітрогліцерину

Ультразвукові вимірювання плечової артерії проводили за методом, описаним Celermajer та співавт., 21, використовуючи ультразвук високої роздільної здатності (Acuson Sequoia) з 7,5-МГц лінійним перетворювачем. Вимірювання діаметра правої плечової артерії проводили в стані спокою після спокою на спині протягом щонайменше 10 хвилин, після дефляції манжети, що завершила супрасистолічну компресію (щонайменше 50 мм рт. Ст. Вище систолічного тиску) правої надпліччя протягом 4,5 хвилин і після сублінгвального застосування 0,4 мг нітрогліцерину. Тим самим оператором УЗД було зроблено сканування плечової артерії, розташованої проксимально до біфуркації променевої та ліктьової артерій. Діаметр просвіту вимірювали від одного інтерфейсу середовища адвентиція до іншого принаймні 3 рази на початковому рівні, кожні 20 секунд після реактивної гіперемії та після введення нітрогліцерину. Діаметри розширення, зумовлені максимальним потоком, опосередкованим (FMD) - та нітрогліцерином (NTG), були взяті як середнє значення для 3 послідовних вимірювань максимального діаметра. Потім вазодилатацію розраховували як відсоток зміни діаметра над базовим значенням. 22

Статистичний аналіз

Фігура 1. Брадикінін (BK; a) та натрію нітропрусид (SNP) (b) розширення коронарних артеріол у нормотензивних (не-HT, n = 14) та гіпертоніків (HT, n = 24) пацієнтів. BK- (0,1 мкмоль/л; в) та індуковані SNP (1 мкмоль/л; г) дилатації у худих та ожирілих пацієнтів у нормальних та гіпертонічних підгрупах (n≥7). Дані є середніми ± SEM. *P

Малюнок 2. Кореляції Пірсона між BK- (0,1 мкмоль/л; а) та індукованими SNP (1 мкмоль/л; b) дилатаціями та ІМТ, як у нормотензивному (не-HT, n = 14, порожні символи), так і в гіпертонічному (HT, n = 24, заповнені символи) пацієнтів. Лінії регресії включені на малюнок, який пунктирно виділений у не-НТ і суцільно в групах НТ.

Для з'ясування та подальшої перевірки можливої ролі надмірної ваги та ожиріння, що впливають на коронарні артеріолярні реакції, вплив ІМТ на величину дилатацій також досліджували за допомогою кореляційного тесту Пірсона. Ми виявили значущу позитивну кореляцію між індукованими брадикініном дилатаціями та ІМТ у групі з гіпертонічною хворобою, тоді як негативну кореляцію виявили у пацієнтів із нормотонічною хворобою (рис. 2а). Подібним чином спостерігалась позитивна кореляція між індукованими SNP дилатацією коронарних артеріол та ІМТ у гіпертоніків, але не у тих, що страждають нормотензивною терапією (Рисунок 2b). Нахили ліній регресії також порівнювали між нормотензивною та гіпертонічною групами. Оцінюючи реакції, викликані брадикініном, було знайдено значну різницю між нахилами 2 ліній регресії (P= 0,008). Подібним чином, коли донор NO, реакції, індуковані SNP, аналізували, нахили між нормотензивною та гіпертонічною групами також виявилися суттєво різними (P= 0,041).

Більше того, жодної значущої асоціації не виявлено за будь-якими іншими змінними, дослідженими щодо реакцій, викликаних брадикініном (вік: P= 0,617; Стать Чоловіча: P= 0,341, цукровий діабет: P= 0,496, ІХС: P= 0,809, високий рівень холестерину: P= 0,418, β-адреноблокатори: P= 0,477, інгібітори АПФ: P= 0,269, нітрати: P= 0,640, діуретики: P= 0,670, ліпідознижуючі препарати: P= 0,444), а також на відповіді, викликані SNP (вік: P= 0,406; Стать Чоловіча: P= 0,612, цукровий діабет: P= 0,147, ішемічна хвороба: P= 0,793, високий рівень холестерину: P= 0,340, β-адреноблокатори: P= 0,516, інгібітори АПФ: P= 0,934, нітрати: P= 0,739, діуретики: P= 0,410, ліпідознижуючі препарати: P= 0,115).

Розширення плечової артерії до гіперемічного потоку (ящур) та нітрогліцерину (NTG)

Малюнок 3. a, Зведені дані про опосередковану потоком дилатацію (ящур) плечової артерії у худих (n = 11), пацієнтів із надмірною вагою (n = 21) та ожирінням (n = 23) з гіпертонічною хворобою. Дані є середніми ± SEM. *P

Малюнок 4. a, Зведені дані про розширення плечової артерії, спричинене нітрогліцерином (NTG), у пацієнтів із гіпертонічною хворобою у худих (n = 11), надмірної ваги (n = 21) та ожиріння (n = 23). Дані є середніми ± SEM. *P

На додаток до значної позитивної кореляції між ІМТ та дилатацією плечової артерії, знайдено значну негативну кореляцію між ящуром та віком (р= −0,32, P= 0,021), але не між розширеннями, спричиненими NTG, та віком (р= −0,15, P= 0,285). Таким чином, цю змінну потім використовували в аналізі множинної регресії як коваріату. Співвідношення між ІМТ та ящуром, а також індукованими ІМТ та NTG дилатаціями, однак, залишалося значним після коригування за віком (ящур проти ІМТ: P= 0,047 та NTG порівняно з ІМТ: P= 0,007). Не було знайдено значущих кореляційних зв'язків за будь-якими іншими змінними, дослідженими на ящур (стать/чоловік P= 0,196, цукровий діабет: P= 0,0200, ішемічна хвороба: P= 0,499, високий рівень холестерину: P= 0,611, β-адреноблокатори: P= 0,428, інгібітори АПФ: P= 0,317, діуретики: P= 0,230, ліпідознижуючі препарати: P= 0,922), а також на розширення плечової артерії, викликане NTG (стать/чоловік: P= 0,245, цукровий діабет: P= 0,415, ІХС: P= 0,108, високий рівень холестерину: P= 0,541, β-адреноблокатори: P= 0,619, інгібітори АПФ: P= 0,980, діуретики: P= 0,566, ліпідознижуючі препарати: P= 0,570).

Обговорення

Нові висновки цього дослідження полягають у тому, що в ізольованих коронарних артеріолах гіпертоніків, які отримували брадикінін та донор NO, індуковані SNP дилатації посилювались у людей із ожирінням порівняно з худими пацієнтами. Зміни коронарних артеріол відображались у великих периферичних артеріях, оскільки спостерігалася позитивна кореляція між ящуром та NTG-індукованими дилатаціями плечової артерії та ІМТ серед пацієнтів з гіпертонічною хворобою. У сукупності ці висновки свідчать про важливу адаптацію розширювальної функції коронарних мікросудин та периферичних артерій до одночасної ожиріння та гіпертонії.

Хоча було висловлено припущення, що ожиріння збільшує ризик розвитку ішемічної хвороби серця 3,4, вплив ожиріння на коронарну вазомоторну функцію, особливо за наявності інших захворювань, таких як гіпертонія, недостатньо вивчений. Існує загальна думка, що при гіпертонії розвивається судинна дисфункція, що може сприяти зростанню серцевого ризику у цих осіб. 11,12 Вазомоторна дисфункція в першу чергу характеризується зменшенням ендотелію-залежних дилатацій як у великих судинних трубопроводах, так і в артеріях опору. 7–12 У пацієнтів з артеріальною гіпертензією раніше було продемонстровано зниження релаксації плечової артерії до гіперемічного потоку (ящуру). 11 При ожирінні також описано ранній розвиток судинної дисфункції. 13,23 Наприклад, нещодавно було зареєстровано у дітей із ожирінням, у яких є ризик розвитку атеросклерозу, викликаного релаксацією плечових артерій, спричиненою ящуром та NTG. 13 Ці спостереження припустили, що як гіпертонія, так і ожиріння пов'язані з порушенням розслаблення провідникової артерії. Через тісну кореляцію між коронарною артеріальною функцією та розслабленням плечової артерії, 15,16 ми висунули гіпотезу, що одночасна наявність гіпертонії та ожиріння згубно впливає на коронарну артеріолярну вазомоторну функцію.

Слід зазначити, що в цьому дослідженні переважали пацієнти із надмірною вагою та гіпертонічною хворобою із ожирінням у порівнянні з пацієнтами з низьким рівнем гіпертонії. Це було враховано, коли ANOVA проводила порівняння результатів, отриманих з підгруп, з різними числами. Більше того, вплив ІМТ, який є постійною змінною, також оцінювали за допомогою кореляції Пірсона, щоб підтвердити ключовий вплив надмірної ваги та ожиріння на вазомоторні реакції. Хоча ці аналізи продемонстрували позитивну, а не негативну (як можна було б очікувати), зв'язок між ІМТ- та ящуром, а також між ІМТ- та NTG-індукованими розширеннями плечової артерії, все ж можливий вплив переважання надмірної ваги та ожиріння суб'єкти не можуть бути повністю виключені, що може обмежити остаточні висновки, зроблені цим дослідженням. У сукупності наші сучасні висновки настійно свідчать про те, що у пацієнтів з гіпертонічною хворобою надмірна вага та ожиріння тісно пов'язані з посиленням/адаптивним розширенням артерій не тільки в коронарних мікросудинах, а й у периферичних провідних артеріях.

У цей час, однак, можна лише припускати, що стосується фізіологічної чи клінічної значимості цього спостереження. Відомо, що ознакою есенціальної гіпертонії є підвищений загальний периферичний опір. 17 З прогресуванням гіпертонічних серцево-судинних захворювань серцевий викид починає падати, а загальний периферичний опір стає більш високим. І навпаки, будь-яке збільшення маси тіла (м’язової або жирової тканини) вимагає більшого серцевого викиду та розширеного внутрішньосудинного об’єму для задоволення підвищених метаболічних потреб. 17 Посилена розширювальна функція коронарних артеріол може відображати посилення коронарного кровотоку та метаболізму, спричинені гіпердинамічною циркуляцією на ранніх стадіях гіпертонії та ожиріння. Цікаво, що в ранніх дослідженнях було постульовано, що ожиріння може захистити певного пацієнта від шкідливого ефекту гіпертонії, зменшуючи гіпертонічну шкоду органів-мішеней. 28 Крім того, виявлена в цьому дослідженні підвищена чутливість коронарних артеріол до людей із ожирінням та гіпертоніком може мати сприятливі ефекти щодо ефективності нітратної терапії, а також поширеності толерантності до нітратів у цій конкретній популяції пацієнтів, яка має ще не з’ясовано.

У сукупності це дослідження першим демонструє тісний взаємозв'язок між ожирінням та величиною розширення коронарних мікросудин та периферичних провідних артерій пацієнтів з гіпертонічною хворобою. Ожиріння, здається, активує внутрішні судинні механізми, такі як підвищена чутливість до NO, що передбачає важливу функціональну адаптацію артеріальних судин у коронарному та периферичному кровообігу до одночасної ожиріння та гіпертонії.

Оригінал отриманий 8 лютого 2007 р .; остаточна версія прийнята 25 серпня 2007 р.

Джерела фінансування

Ця робота підтримується грантами F-048837 від Угорського національного фонду наукових досліджень (OTKA), NKFP 1A/008/04, ETT-454-2006, ETT-449/2006, ETT-634/2006 та Американської асоціації серця Північно-східна філія, 0555897T та 0735540T. Жолт Багі має стипендію Боляя.