Зміни імунної системи у пацієнтів із хворобою коронавірусу-19 (CoViD-19), спричиненою вірусом ГРВІ-CoV-2

Володимир М Земсков 1 *, Вікторія Нейманн 2, Костянтин Н Пронько 3, Андрій М Земсков 4, Федір М Семенов 1 та Аміран Ш Ревішвілі 1

Інформація про автора та статтю

Цитуйте це як

Земсков В.М., Нейманн В., Пронько К.Н., Земсков А.М., Семенов Ф.М. та ін. (2020) Зміни в імунній системі у пацієнтів із коронавірусною хворобою-19 (CoViD-19), спричиненою вірусом SARS-CoV-2. J Biol Med 4 (1): 018-021. DOI: 10.17352/jbm.000022

Анотація

Обговорюються зміни клітинних та гуморальних зв'язків імунної системи пацієнтів із коронавірусною хворобою-19, модифікація лабораторних показників, включаючи біохімічну, гостру фазу, цитокіни, системи інтерферону тощо. Обговорюється проблема формування постінфекційного імунітету та можливості реінфекції одужалих пацієнтів.

Основний текст статті

Інформація, доступна в літературі

Новий штам коронавірусу Covid-19 спричинив глобальну епідемію. Оскільки зараз він у розпалі, чітких даних та статистичних даних щодо формування імунітету ще не існує, але деяка інформація все ще доступна.

Згідно з літературою, носій вірусу коронавірусу без симптомів не виробляє імунітету до інфекції, але з важкими симптомами може заразити ще трьох людей. На сьогоднішній день питання про можливе повторне зараження хворих людей відкрите. Однак існують припущення, що у здорових людей до зараження коронавірусною інфекцією, після захворювання з чіткою клінічною картиною може розвинутися імунітет до вірусу, який може тривати, як пропонується, 1-3 роки. При клінічному одужанні спостерігається утворення специфічних антитіл IgM та IgG, однак дані про тривалість та інтенсивність імунітету проти ГРВІ-CoV-2 відсутні.

Дуже важливо, що в даний час наявність стійкого імунітету дозволяє успішно використовувати плазму крові хворих, що містить специфічні антитіла IgG та IgM, для специфічної імунотерапії інших інфікованих людей, а також рятувати пацієнтів, особливо в критично ситуації. Більше того, 24 березня Американська адміністрація з контролю за продуктами та ліками схвалила використання плазми одужалих пацієнтів для лікування деяких важких випадків. У Росії Міністерство охорони здоров'я також дозволило використовувати таку методику.

Ця ж практика передбачає ефективність використання донорських імуноглобулінів людини для лікування пацієнтів з коронавірусною інфекцією. Нагадаємо, що вони містять до 108 типів анамнестичних антитіл, до яких належать антитіла від носіїв, або які перенесли інфекцію, спричинену іншими типами коронавірусів, або від осіб, імунізованих перехресними антигенами [1]. Ці імуноглобуліни особливо корисні для контролю вторинної бактеріальної інфекції COVID-19 [2].

Є повідомлення, що SARS-CoV-2 не викликає підвищених рівнів інтерферонів типу I, II або III в інфікованих тканинах легенів людини, а для деяких повідомлень навіть пригнічує їх синтез.

Він викликає розвиток сильних запальних процесів, підвищує рівень IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, TNFα, який часто називають «бурею цитокінів». Коронавірус не змінює вміст прокальцитоніну, який збільшується лише тоді, коли приєднана вторинна бактеріальна інфекція. У пацієнтів підвищується ферритин, С-реактивний білок; лактат і D-димер (особливо з летальним наслідком), аланінамінотрансфераза, аспартатамінотрансфераза, лактатдегідрогеназа. У важких випадках зараження відзначаються глибока лімфопенія та нейтрофілія. Однак часто описана еозинопенія не пов’язана з тяжкістю захворювання. Важливо зазначити, що тяжкість захворювання при відсутності сепсису визначається на основі насичення артеріальної крові киснем, частоти дихання, виявлення РНК вірусу в крові пацієнта.

Після зараження вірус поширюється через слиз через дихальні шляхи, викликаючи великий викид цитокінів і високу імунну відповідь в організмі. У цьому випадку може спостерігатися зменшення кількості лімфоцитів у крові, зокрема Т-лімфоцитів. Можна подумати, що занадто багато лімфоцитів витрачається на боротьбу з вірусом, і їх дефіцит знижує захисні здібності імунної системи, викликаючи загострення захворювання.

У нас також є власний невеликий досвід моніторингу пацієнтів із підтвердженою важкою коронавірусною інфекцією. У двох пацієнтів із підтвердженою коронавірусною тотальною та субтотальною пневмонією відбулися однозначні зміни - різке збільшення вмісту загальних та сегментованих нейтрофілів, важка ендогенна інтоксикація у фазі декомпенсації, дефіцит загальних моноцитів та цитотоксичних/супресорних Т-лімфоцитів (CD8 +), В-клітини (CD21 +), моноцити з експресією ендотоксинів та полісахаридних рецепторів (CD14 +) та 5 членів-аналогів рецепторів α-TNF (CD40 +). Різкий дисбаланс і дефіцит природних кілерів (лімфоцити CD16 +, CD56 +, CD56 + 16-), моноцитів K-клітин-кілерів (CD16 +), лімфоцитів з експресією інтегрину LFA-1 (CD11b +) та моноцитів з експресією молекул міжклітинної адгезії NCAM- 1 (CD56 +), а також лімфоцити HLA-DR +, що відображало дефіцит противірусного імунітету, гіперактивацію вродженого імунітету, розвиток інтенсивного запального процесу та вірусної інфекції.

Детальна інформація про імунітет про один клінічний випадок представляє інтерес і стосується 47-річної жінки з Ухану, представлена відділом невідкладної допомоги в Мельбурні [4]. Протягом періоду клінічних симптомів вона характеризувалася фебрильною температурою, тахікардією та тахіпное, 98% насиченням киснем під час дихання, хрипами в легенях та ГРВІ-CoV-2 у мазку з носоглотки протягом 4 днів. Було дуже цікаво, що збільшена кількість АТ-утворюючих клітин, фолікулярних Т-хелперів, активованих CD4 + Т-клітин та CD8 + Т-клітин та IgM та IgG специфічні антитіла були виявлені в крові ще до появи симптомів та зберігались протягом принаймні через 7 днів після повного усунення симптомів. Вірус був виявлений на 5-6 день у носоглотці, мокроті та калових зразках, але не на 7 день. У пацієнта був високий рівень СРБ, але вміст загальних лімфоцитів та нейтрофілів залишався незмінним. На 7–9 день відсоток CD38 + HLA-DR + CD8 + Т-клітин збільшувався (коекспресія CD38 і HLA-DR на активованих CD8 + Т-клітинах збільшується при вірусних інфекціях), що передувало зникненню симптомів захворювання. Моноцити CD16 + CD14 + (маркер імунопатології) зменшувались на 7–9 днів захворювання, що, можливо, було пов’язано з їх міграцією до вогнищ ураження.

У той же час вміст активованих ефекторів-вбивць HLA-DR + CD3 – CD56 + не змінювався, одночасно реєструючи низький рівень хемокіну MCP-1 (CCL2), а також прозапальних цитокінів у плазмі пацієнта, навіть у період важких симптомів на 7-9 день. Симптоми захворювання повністю зникли до 13-го дня, а клінічний стан пацієнта залишався хорошим навіть на 20-й день із паралельним збільшенням плазмоспецифічних антитіл IgM та IgG протягом 7-20 днів. Важливо зазначити, що пацієнт не зазнавав ускладнень у вигляді дихальної недостатності або гострого респіраторного дистрес-синдрому, не вимагав додаткової оксигенації та був виписаний протягом тижня після госпіталізації. Однак не можна забувати, що вона відзначила легке, але симптоматично важке захворювання.

Таким чином, імунні зміни суттєво залежать від тяжкості коронавірусної інфекції, але робити висновки про закони імунопатології ще рано.

Що стосується лікування коронавірусної інфекції, існує думка, що в більшості випадків (приблизно 80%) певного специфічного лікування не потрібно, і одужання відбувається само собою. Важкі форми захворювання частіше розвиваються у людей похилого віку та людей із супутніми супутніми захворюваннями, включаючи астму, діабет, хвороби серця та інші захворювання. У важких випадках кошти використовуються для підтримки функцій життєво важливих органів.

Сьогодні дуже важливо, що немає безумовних доказів ефективності використання будь-яких ліків для профілактики та лікування COVID-19. Можна використовувати ліки для профілактики неспецифічної інфекції, спрямованих на зменшення ймовірності захворювання у потенційно сприйнятливої популяції, оскільки докази їх клінічної ефективності або неефективності в даний час недостатні.

Згідно з рекомендаціями ВООЗ, можна призначати препарати з передбачуваною етіотропною ефективністю «поза маркою» (тобто медичного використання, яке не відповідає інструкціям для медичного застосування), а їх застосування повинно відповідати етичним стандартам, рекомендованим ВООЗ.

При коронавірусної інфекції використовувалась і використовується велика кількість препаратів - аналоги нуклеозидів, хіміотерапевтичні препарати, противірусні засоби, різні інтерферони та інтерфероногени, імуномодулятори, комбінації хлорохіну та гідроксихлорохіну, включаючи антибіотики, інгібітори нейрамінідази, моноклональні антитіла проти про- запальні цитокіни. У деяких випадках були відзначені позитивні ефекти, але відсутні підтверджені документи про ефективність використання будь-яких засобів для профілактики та лікування коронавірусної інфекції -19.

Більш докладно ми хотіли б розглянути доцільність використання неспецифічних імуномодуляторів. Ця проблема також не була повністю вирішена, але деякі дослідники вважають, що їх використання при коронавірусної інфекції є корисним. Ми також дотримуємось тієї ж думки, у зв'язку з якою ми викладемо деякі загальні принципи такої терапії.

Чим це виправдано? До того, що згідно з літературою та нашими спостереженнями, в тому числі отриманими в нашому Центрі хірургії імені Вишневського, при різних типах патологічних процесів - опіках, гнійно-запальних, бактеріальних та різних вірусних інфекціях, хірургічних ускладненнях та інших, імунна система відповідає протилежною відповіддю [5]. З одного боку, розвивається виражений дефіцит гуморальної та клітинної одиниць, а з іншого - імунна гіперактивація, яка впливає переважно на вроджений імунітет. Ми маємо великий досвід використання різних імуномодулюючих препаратів, і в переважній більшості вони також мають протилежний вплив на ці реакції: при імунодефіциті вони коригують її, усуваючи дефіцит, а при гіперактивації імунних реакцій вони часто знижують свою активність до нормального рівня [ 2]. І це трапляється не тільки при хронічних процесах, але і при гострих інфекційно-запальних станах. Тому не слід боятися загострення запалення, пошкодження тканин, але необхідно підбирати такі імуномодулятори, механізм дії яких нам добре відомий і вони мають цільовий ефект.

Потрібно також дотримуватися золотого правила - застосовувати лише ті ліки та способи їх прийому, які мають помірний або низькоінтенсивний ефект.

Друге правило - використання комбінованої імунотропної терапії, при якій імуномодулятори впливають на різні мішені в організмі, які беруть участь у патологічному процесі.

Ще одне цікаве спостереження ми зробили під час нашої тривалої наукової та практичної медичної діяльності. Він полягає у впровадженні в організм різних інфекційно-запальних процесів та застосуванні імуномодулюючих препаратів за правилом «підсумовування», коли при багаторазовому застосуванні мікродоз препаратів, які в десятки і сотні разів менше оптимальної фармакопеї, часто буває однакова або ще значно виразніше терапевтичний та профілактичний ефект [6-8]. У той же час реалізується ще одна фантастична властивість - побічні ефекти, передозування різко зменшуються або взагалі скасовуються.

Ми неодноразово показували це в численних модельних експериментах та у пацієнтів [9].

Я згадую недавній приклад. Знайомий лікар працює в одній із лікарень хірургом у «червоній зоні» з приводу коронавірусної інфекції. Він входив до групи з 6 лікарів, які працювали з ним більше 1 місяця з дотриманням усіх заходів безпеки. В результаті 3 лікарі захворіли на важку коронавірусну пневмонію, а один з його колег, з яким він був у тісному контакті кілька днів, захворів і помер від коронавірусної інфекції. Йому було 31 рік. Інший лікар не захворів і продовжує працювати, але в його крові були виявлені специфічні антитіла до ГРВІ-CoV-2. Наш лікар не хворий і працює в тому ж відділенні і по сьогодні. У його крові не виявлено антитіл до коронавірусу.

Однак протягом усього періоду (приблизно 1,5 місяця) він застосовував місцево нуклеїнат натрію (Na сіль низькомолекулярної РНК дріжджів) на слизову оболонку носа та ясен 2 рази на день у приблизній дозі 50-80 мкг, що становить кілька сотень в рази нижче офіційної фармакопеї.

Як бачить, приклад дуже повчальний, хоча, звичайно, багато хто вважатиме це випадковістю. Можливо.

Внески автора

В.М.З., А.М.З., В.Н. - проаналізував наявні дані, включаючи імунологічні дані та написав рукопис. А.Ш.Р., Ф.М.С., К.Н.П. - надані клінічні дані, аналітична підтримка. Усі автори відредагували рукопис.

Дотримання етичних норм

Конфлікт інтересів Усі учасники колективу надали письмову інформовану згоду на участь у цьому дослідженні. Автори заявляють, що у них немає конкуруючих інтересів.

Автори бажають подякувати всім учасникам цього дослідження. Ми сподіваємось, що ваше рішення взяти участь врешті-решт зменшить частоту непристосованих меблів у нігерійських класах.

Внески автора

Концептуалізація, Ліліан Перейра Феррарі, Сальмо Раскін та Серхіо А. Антунюк; Методологія, Маріан Вехмут, Лія Регіна Мікамі, Карін Біттенкур да Сільва Алькантуд; Формальний аналіз, Адріана де Олівейра Крістофф, Енріке Равангол Фрігері, Сьюлен Лусіо Бошен; Написання - Підготовка оригінального проекту, всі автори; Написання - Рецензія та редагування, всі автори.